.Virtual screening identifies potential small molecule drugs for cancer immunotherapy
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.Virtual screening identifies potential small molecule drugs for cancer immunotherapy
가상 스크리닝으로 암 면역 요법을 위한 잠재적인 소분자 약물 식별
저자: Karen Hopkin, Cornell University 연구자들은 체크포인트 단백질(노란색)과 단일클론 항체(연한 파란색 구름 구조) 간의 주요 상호작용을 분석하여 단일클론 항체와 면역 체크포인트의 상호작용을 모방할 수 있는 소분자를 가상으로 식별하여 면역 요법에 대한 새로운 접근 방식을 제시했습니다. 출처: Gabr Lab November 8, 2024
와일 코넬 의대 연구원들에 따르면, 암 체크포인트를 표적으로 삼는 유망한 소분자 약물 후보를 식별하는 과정은 가상 스크리닝을 통해 더 빠르고 똑똑해질 수 있습니다. 체크포인트 억제제는 면역 세포의 브레이크를 풀어 암을 치료하는 면역 요법의 한 유형으로, 면역 세포가 암 세포를 공격하도록 풀어줍니다. 현재 승인된 모든 체크포인트 억제제는 단일 클론 항체 라고 하는 실험실에서 만든 대형 단백질로, 혈류에 주입해야 합니다. 체크포인트 단백질과 파트너 단백질의 결합을 차단하여 면역 T 세포가 활성화되는 것을 막는 "off" 신호를 방지합니다.
방사선과 화학과 조교수이자 수석 저자인 무스타파 가브르(Moustafa Gabr)는 "저희 연구는 암 면역 치료 분야에서 주목할 만한 진전을 나타내며, 단일클론 항체 기반 치료에 대한 유망한 대안으로 이어질 수 있습니다."라고 말했습니다. 10월 16일 Science Advances 에 발표된 연구 결과는 수백만 개의 화합물을 가상으로 스크리닝하여 면역 체계가 암을 공격할 수 있도록 하는 체크포인트에 결합할 수 있는 잠재력을 가진 소분자를 찾아내는 방법을 보여줍니다. 소분자는 일반적으로 경구로 생물학적으로 이용 가능하여 투여가 쉽고, 투여량을 맞춤화하고, 환자의 순응도를 개선할 수 있기 때문에 이점이 있습니다.
또한 크기가 작기 때문에 종양에 더 효과적으로 침투할 수 있습니다. 이 논문의 첫 번째 저자는 이집트 만수라 대학교 의약화학과 약학 조교수인 소마야 압델-라만입니다. 면역 체크포인트 단백질을 표적으로 삼는 데 있어 어려움은 평평하고 역동적인 표면으로, 작은 분자를 쉽게 결합하지 않는다는 것입니다. 이 문제를 해결하기 위해 Gabr와 Abdel-Rahman은 단일 클론 항체에 결합된 면역 체크포인트의 공결정 구조를 살펴보았습니다.
연구자들은 단일클론 항체 결합 체크포인트 단백질의 단백질-단백질 인터페이스 내에서 주요 상호 작용 부위를 식별하는 계산 도구를 사용했습니다. 이를 통해 결합 상호 작용의 필수적 특징을 보여주는 3차원 모델인 "약리포어" 맵을 생성할 수 있었습니다. 그런 다음 분자가 얼마나 단단히 결합하는지, "약물성" 점수와 같은 속성을 계산했는데, 이는 소분자 억제제의 합리적 설계에 필수적입니다. 이 분석은 수백만 개의 상업적으로 이용 가능한 소분자를 포함하는 데이터베이스의 가상 스크리닝을 안내했습니다. 식별된 잠재적 히트는 표적 체크포인트와 모노클로날 항체의 결합 상호 작용을 모방했습니다.
가장 유망한 화합물은 결합 친화성(분자가 체크포인트 단백질과 얼마나 긴밀하게 상호 작용하는지)과 특이성(화합물이 의도한 표적에만 결합하는 능력)을 확인하기 위해 추가로 테스트되었습니다. 그들은 또한 세포에서 화합물을 테스트하여 면역 체크포인트 활동에 대한 소분자의 기능적 영향을 평가했습니다. 이 연구에서는 MG-T-19라는 분자를 발견했는데, 이 분자는 다양한 면역 세포 에서 발현되는 체크포인트 수용체인 TIM-3를 강력하게 억제했습니다 . TIM-3는 억제 체크포인트로, 차단되면 종양에 대한 T 세포 반응을 재활성화할 수 있습니다.
또 다른 화합물인 MG-V-53은 생체 내 항종양 활성을 가진 VISTA 억제제로 확인되었습니다. VISTA는 종양 면역 회피에 연루된 또 다른 억제 체크포인트입니다. " 이 연구에서 확인된 소분자는 강력한 결합 친화성을 보일 뿐만 아니라 종양의 부피를 줄이는 것을 포함하여 마우스 모델에서 유망한 활동을 보여줍니다." Gabr가 말했습니다. 이는 치료 개발에 대한 잠재력을 시사합니다." 향후 연구는 임상적 사용을 위해 가장 인기 있는 화합물을 최적화하고 , 병용 요법에서의 상승 효과를 탐구하며, 이 독특한 스크리닝 접근 방식을 추가 면역 표적에 확장하는 데 중점을 둘 것입니다. Gabr는 "이 접근 방식은 사용 가능한 암 치료법의 레퍼토리를 확장하고, 환자 결과를 개선하며, 연구 개발을 위한 새로운 길을 열 수 있는 잠재력을 가지고 있습니다."라고 말했습니다.
추가 정보: Somaya A. Abdel-Rahman et al, 항체 약리포어(SMAbP)의 소분자를 면역 체크포인트의 히트 식별 워크플로로 활용, Science Advances (2024). DOI: 10.1126/sciadv.adq5540 저널 정보: Science Advances 코넬 대학교 에서 제공
https://medicalxpress.com/news/2024-11-virtual-screening-potential-small-molecule.html
메모 2411090843, 소스분석1._[n】
1.
와일 코넬 의대 연구원들에 따르면, 암 체크포인트를 표적으로 삼는 유망한 소분자 약물 후보를 식별하는 과정은 가상 스크리닝을 통해 더 빠르고 똑똑해질 수 있다. 체크포인트 억제제는 면역 세포의 브레이크를 풀어 암을 치료하는 면역 요법의 한 유형으로, 면역 세포가 암 세포를 공격하도록 풀어준다. 현재 승인된 모든 체크포인트 억제제는 단일 클론 항체 라고 하는 실험실에서 만든 대형 단백질로, 혈류에 주입해야 한다. 체크포인트 단백질과 파트너 단백질의 결합을 차단하여 면역 T 세포가 활성화되는 것을 막는 "off" 신호를 방지한다. 암 면역 치료 분야에서 주목할 만한 진전을 나타내며, 단일클론 항체 기반 치료에 대한 유망한 대안으로 이어질 수 있다.
10월 16일 Science Advances 에 발표된 연구 결과는 [1]수백만 개의 화합물을 가상으로 스크리닝하여 면역 체계가 암을 공격할 수 있도록 하는 체크포인트에 결합할 수 있는 잠재력을 가진 소분자]를 찾아내는 방법을 보여준다.
_[1】우주시대에 인류가 화성이나 달, 유로파와 엔셀라두스 지하바다에 거주할런지 모른다. 그러면 지구에서 인체를 공격한 암들이 어떻게 나올지 예측가능하지는 못하지만 qpeoms 소분자 빅데이타로 면역체계를 무장화 시킬 수 있다. 어허.
보기1.sms.vix.ain의 구조는 수천억조개의 소분자로 체크포인트에 결합할 수 있는 magicsum의 상태를 제시한다. 어느 암이 어느 소분자에 맞는지 알려준다. 임의 암의 분자에 대해 최적화된 면역분자가 관리조정 제거 편집하게 만든다.
보기 1.
sample 1.vix.a'6//vixx.a(b1,g3,k3,o5,n6)
b0acfd|0000e0
000ac0|f00bde
0c0fab|000e0d
e00d0c|0b0fa0
f000e0|b0dac0
d0f000|cae0b0
0b000f|0ead0c
0deb00|ac000f
ced0ba|00f000
a0b00e|0dc0f0
0ace00|df000b
0f00d0|e0bc0a
2.
소분자는 체크된 암분자의 활성을 막거나 제거할 수 있어 궁극적인 가장 간단 명료한 항암 근본 치료의 항암 면역체계로 보여진다. 거의 모든 종류를 가장 빠르게 100퍼센트 억제하고 제거하며 무력화 시킬 수 있다. 소분자는 일반적으로 경구로 생물학적으로 이용 가능하여 투여가 쉽고, 투여량을 맞춤화하고, 환자의 순응도를 개선할 수 있기 때문에 이점이 있다. 또한 크기가 작기 때문에 종양에 더 효과적으로 침투할 수 있다. 면역 체크포인트 단백질을 표적으로 삼는 데 있어 어려움은 평평하고 역동적인 표면으로, 작은 분자를 쉽게 결합하지 않는다는 것이다. 연구자들은 단일클론 항체 결합 체크포인트 단백질의 단백질-단백질 인터페이스 내에서 주요 상호 작용 부위를 식별하는 계산 도구를 사용했다. 이를 통해 결합 상호 작용의 필수적 특징을 보여주는 3차원 모델인 "약리포어" 맵을 생성할 수 있었다. 그런 다음 분자가 얼마나 단단히 결합하는지와 "약물성" 점수와 같은 속성을 계산했는데, 이는 소분자 억제제의 합리적 설계에 필수적이다.
[3.]
이 분석은 수백만 개의 [3]상업적으로 이용 가능한 소분자를 포함하는 데이터베이스의 가상 스크리닝]을 안내했다. 식별된 잠재적 히트는 표적 체크포인트와 모노클로날 항체의 결합 상호 작용을 모방했다. 이 연구에서는 MG-T-19라는 분자를 발견했는데, 이 분자는 다양한 면역 세포에서 발현되는 체크포인트 수용체인 TIM-3를 강력하게 억제했다 . TIM-3는 억제 체크포인트로, 차단되면 종양에 대한 T 세포 반응을 재활성화할 수 있다. 또 다른 화합물인 MG-V-53은 생체 내 항종양 활성을 가진 VISTA 억제제로 확인되었다. VISTA는 종양 면역 회피에 연루된 또 다른 억제 체크포인트이다. 이 접근 방식은 사용 가능한 암 치료법의 레퍼토리를 확장하고, 환자 결과를 개선하며, 연구 개발을 위한 새로운 길을 열 수 있는 잠재력을 가지고 있다.
_[3】체크포인트 수용체 TIM-3 디테일 세부 광역버전은 광역적 억제 체크포인트로, 차단되면 종양에 대한 T 세포 순간반응을 재활성화를 그룹화 할 수 있다. 이는 종양이 진화하는 모든 통로를 막는다.
mssoms memo 2411090843, source analysis 1._[n]
1.
The process of identifying promising small molecule drug candidates that target cancer checkpoints could be made faster and smarter through virtual screening, according to researchers at Weill Cornell Medical School.
Checkpoint inhibitors are a type of immunotherapy that treats cancer by releasing the brakes on immune cells, freeing them to attack cancer cells. All currently approved checkpoint inhibitors are large lab-made proteins called monoclonal antibodies that must be injected into the bloodstream. They block the binding of checkpoint proteins to their partner proteins, preventing the “off” signal that prevents immune T cells from activating.
This represents a notable advance in the field of cancer immunotherapy and could lead to promising alternatives to monoclonal antibody-based therapies.
The study, published in Science Advances on October 16, shows a way to [1] virtually screen millions of compounds to find small molecules that have the potential to bind to checkpoints that allow the immune system to attack cancer.
_[1] In the space age, humans may live on Mars, the moon, or the subsurface oceans of Europa and Enceladus. Then, it is impossible to predict what kind of cancers will attack humans on Earth, but we can arm our immune system with qpeoms small molecule big data. Oh.
The structure of Example 1. sms.vix.ain presents the state of the magic sum that can bind to checkpoints with trillions of small molecules. It tells which cancer is suitable for which small molecule. It makes the immune molecule optimized for the molecule of any cancer manage, adjust, remove, and edit.
View 1.
sample 1.vix.a'6//vixx.a(b1,g3,k3,o5,n6)
b0acfd|0000e0
000ac0|f00bde
0c0fab|000e0d
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f000e0|b0dac0
d0f000|cae0b0
0b000f|0ead0c
0deb00|ac000f
ced0ba|00f000
a0b00e|0dc0f0
0ace00|df000b
0f00d0|e0bc0a
2.
Small molecules can block or remove the activity of the checked cancer molecules, and are seen as the ultimate and simplest anticancer immune system of the fundamental anticancer treatment. It can inhibit, eliminate, and neutralize almost all types of antibodies at the fastest rate.
Small molecules are advantageous because they are generally orally bioavailable, making them easy to administer, allowing for customization of dosage, and improving patient compliance. They are also smaller in size, allowing them to penetrate tumors more effectively.
A challenge in targeting immune checkpoint proteins is that they are flat, dynamic surfaces that do not readily bind small molecules.
The researchers used a computational tool to identify key interaction sites within the protein-protein interface of monoclonal antibody-binding checkpoint proteins. This allowed them to generate a “pharmacophore” map, a three-dimensional model that shows essential features of the binding interaction. They then calculated properties such as how tightly the molecules bind and a “druggability” score, which is essential for rational design of small molecule inhibitors.
[3.]
This analysis guided a virtual screening of a database containing millions of [3]commercially available small molecules. The identified potential hits mimicked the binding interactions of target checkpoints and monoclonal antibodies.
In this study, we discovered a molecule called MG-T-19, which potently inhibited TIM-3, a checkpoint receptor expressed on a variety of immune cells. TIM-3 is an inhibitory checkpoint that, when blocked, can reactivate T cell responses against tumors.
Another compound, MG-V-53, was identified as a VISTA inhibitor with in vivo antitumor activity. VISTA is another inhibitory checkpoint implicated in tumor immune evasion.
This approach has the potential to expand the repertoire of available cancer therapies, improve patient outcomes, and open new avenues for research and development.
_[3] Checkpoint Receptor TIM-3 Detailed Broad-spectrum versions are broad-spectrum inhibitory checkpoints that, when blocked, can reactivate T cell transient responses against tumors. This blocks all avenues by which tumors evolve.
sample 1.vix.a'6//vixx.a(b1,g3,k3,o5,n6)
b0acfd|0000e0
000ac0|f00bde
0c0fab|000e0d
e00d0c|0b0fa0
f000e0|b0dac0
d0f000|cae0b0
0b000f|0ead0c
0deb00|ac000f
ced0ba|00f000
a0b00e|0dc0f0
0ace00|df000b
0f00d0|e0bc0a
sample qoms (standard)
0000000011=2,0
0000001100
0000001100
0000010010
0001100000
0101000000
0010010000
0100100000
2000000000
0010000001
sample pms (standard)
q0000000000
00q00000000
0000q000000
000000q0000
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sample msoss
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