.Seeing double: Designing drugs that target 'twin' cancer proteins

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.Seeing double: Designing drugs that target 'twin' cancer proteins

이중 보기: '쌍둥이' 암 단백질을 표적으로 삼는 약물 설계

이중 보기: "쌍둥이" 암 단백질을 표적으로 하는 약물 설계

스크립스 연구소 제공 새로운 패럴로그 호핑 접근법을 사용하여 암 관련 단백질 CCNE1(녹색)과 그 파트너 CDK2(파란색) 사이의 포켓에 결합하는 것으로 밝혀진 약물 후보(분홍색). 출처: Scripps Research October 1, 2024

-인체의 일부 단백질은 약물로 차단하기 쉽습니다. 약물이 들어갈 수 있는 구조상 명확한 지점이 있는데, 자물쇠에 열쇠를 끼운 것과 같습니다. 하지만 다른 단백질은 약물 결합 부위가 명확하지 않아 타겟팅하기 어렵습니다.

-암 관련 단백질을 차단하는 약물을 설계하기 위해 Scripps Research 과학자들은 단백질의 패럴로그 또는 "쌍둥이"에서 힌트를 얻었습니다. 과학자들은 혁신적인 화학 생물학 방법을 사용하여 패럴로그에서 약물을 투여할 수 있는 부위를 정확히 찾아낸 다음, 그 지식을 사용하여 쌍둥이의 유사하지만 감지하기 어려운 지점에 결합하는 약물을 특성화했습니다. 궁극적으로 그들은 관심 단백질에만 결합하고 매우 유사한 형제 단백질에는 결합하지 않는 약물을 발견했습니다.

2024년 9월 18일 Nature Chemical Biology 에 기술 되고 "파라로그 호핑(paralog hopping)"이라는 이름이 붙은 이들의 접근 방식은 약물에 대한 새로운 결합 부위를 발견하고 약물 개발에 더 광범위하게 정보를 제공할 수 있습니다.

-인간 세포 의 단백질 중 거의 절반 (암과 자가면역 질환에 관련된 많은 단백질 포함)이 이러한 파라로그를 가지고 있기 때문입니다. "이 방법은 일반적으로 패럴로그가 있고 그중 하나에 대한 신약을 찾고 있는 경우에 유용할 수 있습니다." 스크립스 연구소의 생물학 및 화학 분야의 노튼 B. 길룰라 교수이자 수석 저자인 벤저민 크라바트 박사가 말했습니다.

-"한 패럴로그를 다른 패럴로그보다 더 타겟팅할 수 있는 것은 약물 개발 에서 중요한 목표입니다 . 두 패럴로그는 종종 다른 기능을 하기 때문입니다." 많은 유전자는 진화를 거치며 복제되어 인간 게놈에 여러 사본이 생겼다. 어떤 경우에는 사본이 서로 약간 다른 서열로 진화하여 해당 단백질을 파라로그로 만들었다. 이러한 단백질 파라로그는 구조가 매우 유사하며 세포 내에서 중복되거나 겹치는 기능을 하는 경우가 많다.

최근 몇 년 동안 Cravatt의 연구팀은 아미노산 시스테인 에 결합하는 약물을 개발하는 접근 방식을 공식화했습니다 . 시스테인은 독특하고 반응성이 높은 화학적 특성을 가진 단백질 구성 요소입니다. 과학자들의 방법은 약물이 단백질에 영구적으로 부착되어 종종 불활성화되는 최적의 부위로 시스테인을 활용합니다. 그러나 모든 단백질이 접근 가능한 시스테인을 가지고 있는 것은 아닙니다. 패럴로그 쌍의 경우, 한 단백질은 다른 단백질에 없는 약물이 가능한 시스테인을 가질 수 있습니다. 스크립스 연구소의 대학원생이자 새로운 논문의 주저자인 위안진 장(Yuanjin Zhang)은 "우리는 한 단백질에 약물을 투여하는 방법을 안다면 비슷한 방식으로 그 단백질의 유사체에도 약물을 투여하는 방법을 알아낼 수 있을 것이라는 생각에서 시작했습니다."라고 말합니다.

테스트 케이스로서, 팀은 CCNE1과 CCNE2로 알려진 패럴로그 쌍을 다루었습니다. 두 단백질 모두 유방암, 난소암 및 폐암에서 과활성인 것으로 밝혀졌습니다. 그러나 과학자들은 두 단백질이 약간 다른 역할을 한다고 의심했습니다. 팀은 단 하나의 단백질만 끄면 일부 암을 치료하는 데 더 효과적일 수 있다고 가정했습니다. 그러나 이 가설을 검증하기 위해 CCNE1과 CCNE2 단백질을 표적으로 하는 약물을 설계하는 것은 어려웠습니다. Cravatt, Zhang 및 그들의 동료들은 CCNE2가 약물화 가능한 시스테인을 가지고 있는 반면 CCNE1은 그렇지 않다는 것을 알고 있었습니다.

시스테인이 없더라도 CCNE1의 같은 지점에 결합하는 약물을 식별할 수 있다면, 그들은 단백질이 꺼질 것이라고 의심했습니다. 과학자들은 먼저 CCNE1에 시스테인을 조작하여 CCNE2에서 정확히 찾아낸 약물 결합 지점을 모방했습니다. 그런 다음 이 네오시스테인을 활용하여 CCNE1에 결합하는 약물을 식별했습니다. 그런 다음 다른 화학 화합물 라이브러리를 스크리닝하여 CCNE1에 결합하는 데 있어 해당 약물과 경쟁할 수 있는 능력을 확인했습니다. 연구팀은 같은 지점을 놓고 경쟁하는 일부 화합물은 시스테인에 의존하지 않는 방식으로 결합할 것이라고 추론했습니다. 실제로 Cravatt, Zhang 및 그들의 동료들은 시스테인이 다시 제거된 경우에도 CCNE1의 동일한 부위에 결합할 수 있는 여러 화합물을 발견했습니다. 일부 화합물은 CCNE2에 결합하지 않았습니다.

일부는 또한 반대 기능을 가지고 있어 분자를 안정화하여 비활성화하는 것이 아니라 평소보다 더 활성화될 수 있도록 했습니다. 구조적 연구에 따르면 CCNE1 화합물은 이전에 약물로 사용할 수 있는 것으로 알려지지 않은 숨겨진 주머니에 결합합니다. 연구팀은 이 접근 방식이 다양하고 창의적인 방법으로 약물을 스크리닝하는 것의 중요성을 강조한다고 말했습니다. "우리가 특정 기능을 가진 화합물만을 찾아 스크리닝만 했다면, 이렇게 다양한 기능성 분자를 모두 식별하지 못했을 것이고, CCNE1의 구조만 살펴봤다면, 이 결합 포켓을 전혀 발견하지 못했을 것입니다." 장이 말했습니다. 새로운 화합물이 CCNE1이 역할을 하는 암이나 다른 질병을 치료하는 데 잠재적인 유용성이 있는지 알아내기 위해서는 더 많은 연구가 필요합니다.

다음으로, 과학자들은 종양 형성에 중요한 다른 단백질 쌍에 그들의 패럴로그-호핑 방법을 적용할 계획입니다. Cravatt과 Zhang 외에도 이 연구의 저자로는 Scripps의 Zhonglin Liu, Sang Joon Won, Divya Bezwada 및 Bruno Melillo, 그리고 Pfizer, Inc.의 Marsha Hirschi, Oleg Brodsky, Eric Johnson, Asako Nagata, Matthew D. Petroski, Jaimeen D. Majmudar, Sherry Niessen, Todd VanArsdale, Adam M. Gilbert, Matthew M. Hayward, Al E. Stewart 및 Andrew R. Nager가 있습니다.

추가 정보: Yuanjin Zhang et al, 공유 결합 프로브를 사용한 paralog hopping으로 매핑된 알로스테릭 사이클린 E-CDK2 사이트, Nature Chemical Biology (2024). DOI: 10.1038/s41589-024-01738-7 저널 정보: Nature Chemical Biology Scripps Research Institute 에서 제공

https://phys.org/news/2024-10-drugs-twin-cancer-proteins.html

메모 2410040611

인체는 더러 우주와 매우 유사하여, 자물쇠인 암흑물질.msbase와 열쇠인 소립자.qpeoms가 상호작용 한다. 어허.

인체의 일부 단백질은 마치 보기1.(msbase4)과 같아서 약물로 차단하기 쉽다. 약물이 들어갈 수 있는 구조상 672개의 명확한 지점이 있는데, 보기1. msbase4 자물쇠(01~08)에 열쇠(09~16)를 끼운 것과 같다. 하지만 다른 단백질은 약물 결합 부위(qpeoms)가 명확하지 않아 타겟팅하기 어렵다.

보기1.
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01100716
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소스1.편집

암 관련 단백질을 차단하는 약물을 설계하기 위해 과학자들은 단백질의 패럴로그 또는 "쌍둥이"에서 힌트를 얻었다. msbase4 자물쇠(01~08)에 열쇠(09~16)은 키랄대칭 쌍둥이이다.

과학자들은 혁신적인 화학 생물학 방법을 사용하여 패럴로그에서 약물을 투여할 수 있는 부위를 정확히 찾아낸 다음, 그 지식을 사용하여 쌍둥이의 유사하지만 감지하기 어려운 지점에 결합하는 약물(qpeoms 분자)을 특성화했다. 궁극적으로 그들은 관심 단백질에만 결합하고 매우 유사한 형제 단백질에는 결합하지 않는 약물을 발견했다.

'paralog hopping.qp' 이라는 이름이 붙은 이들의 접근 방식은 약물에 대한 새로운 결합 부위를 발견하고 약물 개발에 더 광범위하게 정보를 제공할 수 있다.

인간 세포(msbase4) 의 단백질 중 거의 절반 (암과 자가면역 질환에 관련된 많은 단백질 포함)이 이러한 파라로그(qp structure)를 가지고 있기 때문이다. 이 방법은 일반적으로 패럴로그가 있고 그중 하나에 대한 신약을 찾고 있는 경우에 유용할 수 있다.

한 패럴로그를 다른 패럴로그(열쇠)보다 더 타겟팅할 수 있는 것은 약물 개발 에서 중요한 목표이다 . 두 패럴로그는 종종 다른 기능을 하기 때문입니다." 많은 (672/2)^2/2=56448 유전자이다 . 허허.
두 패럴로그는 종종 다른 기능을 하기 때문입니다." 많은 유전자는 진화를 거치며 복제되어 인간 게놈에 여러 사본이 생긴다.

어떤 경우에는 사본이 서로 약간 다른 서열로 진화하여 해당 단백질을 파라로그로 는 진화를 거치며 복제되어 인간 게놈에 여러 사본이 생겼다. 어떤 경우에는 사본이 서로 약간 다른 서열로 진화하여 해당 단백질을 파라로그로 만들었다. 이러한 단백질 파라로그는 구조가 매우 유사하며 세포 내에서 중복되거나 겹치는 기능을 하는 경우가 많다.

No photo description available.

Note 2410040611

The human body is very similar to the universe, where dark matter (msbase) as a lock and elementary particles (qpeoms) as a key interact. Oh.

Some proteins in the human body are like Example 1. (msbase4), so they are easy to block with drugs. There are 672 clear points in the structure where drugs can enter, like Example 1. msbase4 lock (01~08) with a key (09~16). However, other proteins are difficult to target because the drug binding site (qpeoms) is not clear.

Example 1.
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15080902
01100716
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Source 1. Edit

To design drugs that block cancer-related proteins, scientists have taken hints from protein paralogs or "twins." The keys (09-16) in the msbase4 lock (01-08) are chiral twins.

Using innovative chemical biology methods, the scientists pinpointed the druggable sites on the paralogs, then used that knowledge to characterize drugs (qpeoms) that bind to similar but difficult-to-detect sites on the twins. Ultimately, they found a drug that binds only to the protein of interest and not to its very similar sibling protein.

Their approach, dubbed 'paralog hopping.qp', could uncover new binding sites for drugs and inform drug development more broadly.

Nearly half of the proteins in human cells (msbase4)—including many proteins involved in cancer and autoimmune diseases—have these paralogs (qp structures). This approach could be useful in general, when there are paralogs and a new drug is being sought for one of them.

Being able to target one paralog more than another (key) is an important goal in drug development. Because two paralogs often have different functions." That's a lot of (672/2)^2/2=56448 genes. Haha.
Because two paralogs often have different functions." Many genes have been duplicated through evolution, creating multiple copies in the human genome.

In some cases, the copies have evolved with slightly different sequences, creating paralogs for the corresponding proteins. In some cases, the copies have evolved with slightly different sequences, creating paralogs for the corresponding proteins. These protein paralogs are very similar in structure and often have overlapping or duplicated functions in the cell.

sample qoms (standard)
0000000011=2,0
0000001100
0000001100
0000010010
0001100000
0101000000
0010010000
0100100000
2000000000
0010000001

sample pms (standard)
q0000000000
00q00000000
0000q000000
000000q0000
00000000q00
0000000000q
0q000000000
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00000q00000
0000000q000
000000000q0

Sample msoss
zxdxybzyz
zxdzxezxz
xxbyyxzz
zybzzfxzy
cadccbcdc
cdbdcbdbb
xzezxdyyx
zxezybzyy
bddbcbdca