유전자 조절의 복잡성을 해독하기위한 모델
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Sergey Grischuk "DREAM of LOVE"
.유전자 조절의 복잡성을 해독하기위한 모델
에 의해 제네바의 대학 크레딧 : CC0 공개 도메인, 2019 년 5 월 2 일
어떻게, 언제, 어디에서 유전자가 발현되는지는 개별적인 표현형을 결정한다. 유전자 발현이 많은 규제 요소에 의해 통제된다면 궁극적으로 무엇이 그들을 통제 하는가? 어떻게 유전 적 변이가 그들에게 영향을 미칩니 까? 스위스 제네바 대학 (UNIL)과 공동으로 스위스 제네바 대학 (UNIL)에서 주도한 SysGenetiX 프로젝트는 이러한 규제 요소와 유전자와의 다양한 상호 작용을 조사하기 위해 노력했으며 궁극적 인 목표는 어떤 사람들은 다른 사람들보다 특정한 질병을 나타 내기 쉽다. Geneva와 Lausanne의 과학자들은 약 300 개체의 세포에서 염색질 변형 (예 : 게놈이 "포장 된"방법)을 연구함으로써 이러한 조절 요소 의 구조를 확인했을뿐만 아니라 전체 게놈을 통해 어떻게 상호 작용하는지 모델링 할 수있었습니다 유전자 조절 과 질병의 위험에 영향을 미친다 . 그들의 접근 방식은 이제 과학에 발표되었습니다 . SysGenetiX 프로젝트의 리더 인 Emmanouil Dermitzakis는 유전자 조절의 유전 적 변이를 전문으로합니다. 그는이 연구의 새로운 접근법을 설명한다. "유전자 발현 수준을 연구하는 것 (부분적인 그림 만 제공하는 전략) 대신에 우리는 조절의 중간 분자 구성 요소 인 염색질에 초점을 맞추기로 결정했다." DNA, RNA 및 단백질의 복합체 인 Chromatin은 세포주기의 중요한 단계에서 DNA를 보호하는 데 중요한 역할을합니다. 따라서 염색질 변형은 발현 인자의 영향을 중재하고 결국 유전자 발현을 조절한다. 염색질 프로파일에서 조절 요소의 활성을 측정함으로써 과학자들은 대부분의 규제 요소의 활성 수준을 포착 할 수있었습니다. Dermitzakis 교수의 연구원이자이 연구의 첫 번째 저자 인 Olivier Delaneau는 "과거 연구에서보다 집중된 환경에 대한 접근 방식을 테스트했습니다. "이번에 우리는 개체수에 따라 유전 변이가 염색질의 다양성에 어떻게 영향을 미치는지를 이해할 수 있도록 큰 표본의 염색질 프로파일을 연구하고 그 변이성을 유전자 발현에 전달하는 방법을 원했습니다.이 모든 데이터는 견고한 모델을 구축하는 데 사용될 수 있습니다 활성화 메커니즘 및 규제 네트워크의 중요성을 이해하고 유전자가 발현되는지 여부에 영향을 미치는 것을 이해해야한다 "고 말했다. 게놈의 빌딩 블록 염색질 프로파일 분석을 통해 과학자들은 중요한 발견을 할 수있었습니다. "규제 활동은 완전히 독립적 인 블록으로 조직 된 것처럼 보입니다. 같은 게놈 지역에있는 일련의 규제 요소가 동시에 높거나 낮은 경우 - 규제 요소가 게놈 레고 블록에 함께 붙어있는 것처럼 말입니다"라고 Alexandre Reymond는 말합니다. 이 연구를 공동으로 주도한 UNIL 통합 생물 유전학 센터 교수. 다른 유전 학자들은 이미 큰 구조를 정확하게 지적 했다. "위상 학적 연관 도메인"즉 TAD는 유전자 조절에서 역할을한다. 그러나 여기에 식별 된 CRD라는 "블록"은 훨씬 작은 크기로 유전자 발현지도를 훨씬 더 세밀하게 정의 할 수 있습니다. 이들의 기능을 이해하기 위해 과학자들은 유전자 변화가 유전자 구조에 미치는 영향을 측정하여 유전자 활동을 증가 시키거나 감소시키는 특정 모델을 구축했다. 수백 개의 표본을 포괄함으로써 과학자들은 유전자 발현을 증가 또는 감소시킬뿐만 아니라, 예를 들어 한 블록을 완전히 분리 된 두 개의 구조로 분리함으로써 이러한 블록의 구조를 변화시킬 수있는 유전 변이체를 발견했다. 그렇게함으로써, 그들은 규제의 조경을 바꿔 유전자 발현 을 바꾼다 . 전 세계에 영향을 미치기 위해 지역적으로 활동 Emmanouil Dermitzakis는 "DNA는 세포 핵에서 2 차원 구조가 아니며 3 가지 (또는 그 이상) 차원으로 이해되어야합니다. "유전자 조절의 전통적인 모델에 따르면, 유전자 증강 인자는 동일한 게놈 부위의 유전자 근처에 위치해야만한다. 반대로, 우리의 모델은 조절 요소가 다른 염색체에 잘 위치 할 수 있다는 것을 보여준다. 핵 3 차원 구조 때문에 이를 통해 지역을 하나로 모으고 23 개 염색체 중 어느 곳에서도 유전자의 혼란을 야기 할 수 있습니다. 유전 학자는 통계 모델을 보여주는 차례에 여러 영향을 염색질의 블록 유전자 변형에 영향을 미친다 만들 수 있었다 유전자 게놈에 걸쳐있다. 또한, 유전자 돌연변이가 관찰하기가 상대적으로 쉬운 경우, 비 암호화 DNA에있는 규제 요소에 대해 동일한 것이 더 문제가된다. "실제로 우리가 '문법'을 이해하지 못하면 돌연변이가 긍정적인지 또는 부정적인지를 확인하기가 어렵습니다. 함께 모아서 비 코딩의 희귀 변이를 찾는 방법을 설계 할 수있었습니다 지역 "이라고 Olivier Delaneau는 말합니다. "처음으로, 우리는 비 암호화 DNA에서 복잡한 질병의 부담에 대한 틀을 제공한다." 복잡성 해독 모델 구축 Dermitzakis 교수와 Reymond 교수가 이끄는 연구팀은 UNIGE 교수 인 Stylianos Antonarakis 교수 팀과의 공동 연구를 통해 유전자 조절 분석의 전환점을 구성했다. 게놈의 복잡성을 단일 모델에 통합함으로써 과학자들은 전체 게놈에서 모든 규제 요소의 상관 관계 트리를 제공합니다. "이 나무의 모든 노드를 분석하여 해당 노드의 영향을 요약 할 수있을뿐 아니라 특정 표현형과 관련 될 수있는 모든 규제 요소의 다양성을 분석 할 수 있습니다."라고 Alexandre Reymond는 말합니다. 이 구조는 가설의 수를 줄이고 게놈 기능의 유전 적 변이에 대한 연구에서 완전히 새로운 세계를 열어줍니다. 또한 특정한 유전 적 또는 환경 적 요인이 어떻게 질병의 위험 또는 증후에 기여 하는지를 결정하기위한 모델링의 복잡성은 정확히 "정밀 의학"이 의미하는 것입니다. "복잡성을 해소하면할수록 우리가 찾고있는 것을 발견하는 것이 더 쉬워집니다."저자는 결론 지었다.
추가 탐색 인간 게놈 : 복잡한 오케스트라 자세한 정보 : "염색질 입체적 상호 작용은 유전자 발현에 대한 유전 적 영향을 매개한다", Science (2019). science.sciencemag.org/cgi/doi ... 1126 / science.aat8266 저널 정보 : Science 제네바 대학 제공
https://phys.org/news/2019-05-decipher-complexity-gene.html
.초고속 광 펄스 조형 : 나노 필러는 실용적인 응용을 위해 빛을 정확하게 형상화합니다
에 의해 국립 표준 기술 연구소 개략도는 초고속 광 펄스의 특성을 재 형성하는 새로운 기술을 보여줍니다. 들어오는 빛의 펄스 (왼쪽)는 다양한 구성 주파수 또는 색상으로 분산되어 수백만 개의 작은 실리콘 기둥과 통합 된 편광기로 구성된 메타 표면으로 향하게됩니다. 나노 기둥은 진폭, 위상 또는 편광과 같은 각 주파수 성분의 특성을 동시에 독립적으로 형성하도록 특별히 설계되었습니다. 전송 된 빔은 새로운 형상 수정 펄스를 얻기 위해 재조합됩니다 (오른쪽). 크레딧 : S. Kelley / NIST, 2019 년 5 월 2 일
상상할 수있는 방법으로 빛의 펄스를 만들 수 있습니다 - 압축, 스트레칭, 2 분할, 강도 변경 또는 전기장 방향 변경. 초고속 광 펄스 의 특성을 제어하는 것은 초고속 광학 회로를 통해 정보를 전송하고 초당 수조조 번 진동하는 원자 및 분자를 프로빙하는 데 필수적입니다. 그러나 공간 광 변조기로 알려진 장치를 사용하는 펄스 성형의 표준 방법은 비용이 많이 들고 부피가 커지며 과학자들이 갈수록 필요로하는 정밀 제어가 부족합니다. 또한, 이들 디바이스는 전형적으로 그들이 형성되도록 고안된 고강도 레이저 광의 매우 동일한 펄스에 의해 손상 될 수있는 액정에 기초한다. 이제 국립 표준 기술 연구소 (NIST)와 메릴랜드 대학의 NanoCenter (칼리지 파크) 연구원은 빛을 조각하는 새롭고 컴팩트 한 방법을 개발했습니다. 그들은 처음으로 두께가 수백 나노 미터 (100 만 나노 미터)에 불과한 초박형 실리콘 층을 유리 위에 증착 한 다음 실리콘으로 된 수백만 개의 작은 사각형을 보호재로 덮었습니다. 팀은 각 사각형을 둘러싼 실리콘을 에칭하여 수백만 개의 작은 기둥을 만들었는데이 조각은 가벼운 조각 기술에서 핵심적인 역할을했습니다. 평평한 초박형 장치는 그것을 통해 이동하는 빛의 물성을 변경하는 데 사용되는 메타 표면의 예입니다. 나노 기둥의 모양, 크기, 밀도 및 분포를 신중하게 설계함으로써 각 광 펄스의 다중 특성을 이제 나노 스케일 정밀도와 동시에 독립적으로 조정할 수 있습니다. 이러한 특성에는 파의 진폭, 위상 및 편파가 포함됩니다. 서로 직각을 이룬 진동 전계와 자기장의 집합 인 빛의 물결은 바다 물결과 유사한 최고점과 최저점을 가지고 있습니다. 당신이 바다에 서 있다면 파도의 빈도는 봉우리 나 골짜기가 당신을 지나서 얼마나 자주 움직이는 지, 진폭은 파도의 높이 (골짜기가 최고점까지)인지, 그리고 위상은 봉우리를 기준으로합니다 및 골짜기. NIST와 NanoCenter의 Amit Agrawal은 "우리는 초고속 레이저 펄스의 각 주파수 성분의 위상과 진폭을 독립적으로 동시에 동시에 조작하는 방법을 알아 냈습니다. "이를 달성하기 위해 우리는 신중하게 설계된 실리콘 나노 필러 세트를 사용했습니다. 하나는 펄스의 각 성분 색에 대한 것이고, 다른 하나는 장치 뒷면에 제작 된 통합 편광판입니다." 빛의 파도가 일련의 실리콘 나노 기둥을 통과 할 때, 공기의 속도와 비교할 때 파도의 속도가 느려지고 위상이 지연됩니다. 파도가 다음 피크에 도달하는 순간은 파도의 시간보다 약간 늦습니다 공중에서 다음 피크에 도달했습니다. 나노 기둥의 크기는 위상이 변화하는 양을 결정하는 반면, 나노 기둥의 방향은 광파의 편광을 변화시킵니다. 편광판으로 알려진 장치가 실리콘 후면에 부착되면 편광의 변화가 진폭의 해당 변화로 변환 될 수 있습니다.
펄스 형성 설정의보다 상세한 개략도. 들어오는 빛의 펄스 (왼쪽)는 격자를 회절시켜 펄스를 다양한 주파수 또는 색상으로 분산시킵니다. 그런 다음 포물선 모양의 거울은 분산 된 빛을 수백만 개의 작은 기둥으로 에칭 된 실리콘 표면으로 방향을 전환합니다. 나노 기둥은 진폭, 위상 또는 편광과 같은 각 주파수 성분의 특성을 동시에 독립적으로 형성하도록 특별히 설계되었습니다. 그런 다음 두 번째 포물면 거울과 회절 격자가 분리 된 구성 요소를 새로 형성된 펄스 (오른쪽)로 재결합합니다. 학점 : T. Xu / Nanjing University
광파의 위상, 진폭 또는 편광을 고도로 제어 된 방식으로 변경하는 것은 정보를 인코딩하는데 사용될 수있다. 신속하고 미세하게 조정 된 변경 사항은 화학적 또는 생물학적 프로세스의 결과를 연구하고 변경하는 데에도 사용할 수 있습니다. 예를 들어 들어오는 광 펄스의 변경은 화학 반응의 생성물을 증가 시키거나 감소시킬 수 있습니다. 이러한 방식으로 나노 기둥 방식은 초고속 현상과 고속 통신 연구에 새로운 전망을 제시합니다. Agrawal은 NIST의 Henri Lezec 및 공동 작업자와 함께 Science 지 에서 온라인으로 결과를 설명합니다 . "우리는 일반적인 응용 범위를 벗어나는 메타 표면의 영향을 공간적으로 변화시켜 광 파면의 모양을 공간적으로 바꾸고 대신 빛의 펄스가 시간에 따라 변화하는 방식을 바꾸기 위해 사용하려고했습니다."Lezec의 말입니다. 일반적인 초고속 레이저 광 펄스는 몇 펨토초 또는 1/1000 초의 시간 동안 지속되기 때문에 특정 순간에 모든 장치가 빛을 형성하기에는 너무 짧습니다. 대신, Agrawal, Lezec 및 동료들은 회절 격자라고 불리는 광학 장치로 빛을 먼저 분리함으로써 펄스를 구성하는 개별 주파수 구성 요소 또는 색을 형성하는 전략을 고안했습니다. 각 색상은 음량이 서로 다른 많은 개별 음으로 음악 오버톤이 구성되는 것과 비슷한 강도 또는 진폭이 다릅니다. 나노 기둥이 에칭 된 실리콘 표면으로 향하면, 다른 주파수 요소가 다른 나노 기둥 세트를 강타했습니다. nanopillars의 각 세트는 특정 방식으로 구성 요소의 위상, 강도 또는 전기장 방향 (편광)을 변경하기 위해 맞춤되었습니다. 그런 다음 두 번째 회절 격자가 모든 구성 요소를 재결합하여 새로 성형 된 펄스 를 만듭니다 . 연구진은 700 나노 미터 (가시 광선 적색)에서 900 파장의 파장 범위에 이르는 광범위한 주파수 구성 요소로 구성된 초고속 광 펄스 (10 펨토초 이하, 1 초 1 / 100 초에 해당)로 작동하도록 나노 필라 시스템을 설계했습니다. 나노 미터 (근적외선). 이 주파수 성분의 진폭과 위상을 동시에 독립적으로 변경함으로써 과학자들은 그들의 방법이 제어 가능한 방식으로 펄스를 압축, 분할 및 왜곡 할 수 있음을 입증했습니다. 이 소자의 추가 개선으로 과학자들은 빛 펄스의 시간 진화에 대한 추가적인 제어가 가능하며 연구진은 주파수 빗에서 개별 라인을 정교하게 묘사 할 수있게하고 원자 시계와 같은 장치에 사용되는 빛의 주파수를 측정하는 정밀한 도구와 먼 별 주변의 행성을 식별하기위한 것입니다.
추가 탐색 NIST의 전기 광학 레이저 펄스는 일반적인 초고속 광보다 100 배 빠릅니다. 자세한 정보 : "유전체 표면을 이용한 초고속 광 펄스 성형" 과학 (2019). DOI : 10.1126 / science.aav9632 저널 정보 : Science 국립 표준 기술 연구소에서 제공
https://phys.org/news/2019-05-sculpting-super-fast-pulses.html
.보도 나노 섬유 - 하이드로 겔 복합체로 연조직 재생 가능
Bob Yirka, Medical Xpress 작성 쥐 (B)의 토종 지방 조직과 나노 섬유 - 하이드로 겔 복합 재료 (C)를 비교 한 전자 현미경 이미지. 제공 : X. Li 외, Science Translational Medicine (2019), 2019 년 5 월 2 일
Johns Hopkins School의 연구원 팀은 실험 동물에 주입 할 때 새로운 연조직이 자랄 수있는 젤을 개발했습니다. 잃어버린 조직을 대체 할 수 있습니다. 저널 ' Science Translational Medicine '에 실린 논문 에서 젤을 개발하는 작업과 실험용 쥐와 토끼에서 얼마나 잘 작동하는지 설명합니다. 사람이 부드러운 덩어리 잃으면 조직 에 의한 사고, 감염에 수술 , 외과 의사들은 손실의 모양을 손상 알림 환자를 떠나, 누락 된 조직을 재생하기 위해 몸을 유도 할 수 매우 몇 가지 옵션이 있습니다. 이 새로운 노력에서 연구자들은 연조직 재생 도구로서의 약속을 보여주는 새로운 젤을 개발했습니다. 겔을 만들기 위해 팀은 쉽게 생분해되는 것으로 알려진 고분자를 사용하여 나노 섬유를 만들었습니다. 그것은 실제 의학 응용 분야에서 수년 동안 사용되어 왔습니다. 다음으로, 나노 섬유는 hyaluronic acid 와 결합 할 수 있도록 처리 되었습니다. 실제 의학 응용 분야에서 사용되었습니다.이 경우에는 대 식세포에 의한 침윤을 촉진시키는 젤을 생성하여 신체가 혈관을 생성하도록 유도합니다 . 그 결과 잃어버린 연조직의 재생을 촉진하는 비계 역할을 할 수있는 주사가 용이 한 젤이 생성되었습니다. 연구진은 젤이 탄력 있고 부드러운 실제 조직에 매우 가깝다고 느꼈다. 연구진은 실험용 쥐와 토끼에서 조직을 제거한 후 공동에 겔을 채워 젤을 테스트했다. 그들은 겔이 확립되기 전에 겔의 모양과 매우 쉽게 일치한다고보고합니다. 그러나 더 중요한 것은 대 식세포가 출현하여 젤에 침투하기 시작했고 생체 분해 된 젤 내부에 새로운 세포와 혈관을 생성하도록 신체를 유도하는 신호를 보냈습니다. 최종 결과는 분실 된 조직의 재생성이었습니다. 연구자들은 겔이 10cm3까지 누락 된 연조직을 재생 시키는데 도움을 주 었음을 지적한다.이 젤은 인간의 손가락 크기에 관한 것이다. 인간의 새로운 젤을 시험하기위한 임상 실험은 모든 성분이 이미 다른 의학적 응용 분야에서 이미 사용되고 있기 때문에 매우 빨리 올 수 있습니다.
https://3c1703fe8d.site.internapcdn.net/newman/gfx/video/2019/5ccaebf2a2ed3.mp4
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마우스의 지방 (오른쪽)과 비슷한 형상을 잃지 않고 같은 탄력성의 일관성을 가진 리프 모양 (왼쪽)으로 성형 된 복합 소재 비디오. 신용 : 존스 홉킨스 대학과 존스 홉킨스 의학 놀이 00:03 01:09 설정 전체 화면으로 들어가기 놀이 저스틴 삭스 (Justin Sacks) 박사는이 새로운 인공 지지체가 향후 연조직 대체 수술을 줄일 수있는 방법을 설명합니다. 신용 : 존스 홉킨스 대학과 존스 홉킨스 의학 추가 탐색 체외 이식편은 경색 된 쥐의 심장에서 혈류를 증가시킵니다. 더 자세한 정보 : Xiaowei Li et al. 연조직 재건을위한 나노 섬유 - 하이드로 겔 복합 매개 혈관 신생, Science Translational Medicine (2019). DOI : 10.1126 / scitranslmed.aau6210 Johns Hopkins 대학 의과 대학의 보도 자료 저널 정보 : 과학 번역 의학
https://medicalxpress.com/news/2019-05-nanofiber-hydrogel-composite-soft-tissue-regenerate.html
.10 억 개가 넘는 별 중에서 가장 정확한지도를 만들 수 있도록 가이아를 정확히 찾아냅니다
ESO에 의해 이미지, ESO의 VLT 측량 망원경 (VST)에 의해 캡쳐 된 여러 관측치의 합성물은 우주 관측소 인 가이아가 별이 채워진 시야의 아래쪽 반점을 가로 지르는 희미한 흔적으로 보여줍니다. 이러한 관측은 Gaia의 궤도를 측정하고 전례가없는 별지도의 정확성을 높이기위한 지속적인 공동 노력의 일환으로 수행되었습니다. 크레딧 : ESO
Gaia는 유럽 우주국 (ESA)이 운영하는 궤도에서 하늘을 조사하여 가장 크고 정확한 3 차원지도를 작성합니다 .1 년 전 가이아 (Gaia) 사명은 기다려온 두 번째 데이터 릴리스를 제작했습니다. 우리의 은하계 은하에서 10 억 개 이상의 별의 고정밀 측정 - 위치, 거리 및 적절한 동작 -이 카탈로그는 천문학의 많은 분야에서 변형 연구를 가능하게하여 은하수의 구조, 기원 및 진화를 다루고 2013 년 출시 된 이래 1700 개의 과학 저널 가이아의 하늘지도에 필요한 정확성을 확보하려면 지구에서 우주선의 위치를 정확히 찾아내는 것이 중요합니다. 따라서, 가이아가 천문대에 대한 데이터를 수집하고 하늘을 스캔하는 동안 천문학 자들은 ESO의 파라 널 천문대 (Paranal Observatory)에서 VST를 비롯한 글로벌 망원경 네트워크를 사용하여 위치를 정기적으로 모니터링합니다. VST는 현재 가시 광선으로 하늘을 관측하는 최대 규모의 망원경으로 일년 내내 두 번째 밤 하늘에서 가이아의 위치를 기록합니다. "가이아 관측은 특별한 관측 절차가 필요합니다."2013 년부터 ESO의 가이아 관측 실행을 조정 한 Monika Petr-Gotzens는 설명했다. "우주선은 '움직이는 표적 별 추적 Gaia는 상당히 도전적입니다. " "VST는 Gaia의 동작을 선택하기위한 완벽한 도구입니다."라고 ESO의 Observing Programs Office의 책임자 인 Ferdinando Patat가 자세히 설명했습니다. "최첨단 우주 관측을 강화하기 위해 ESO 최초의 지상 기반 시설 중 하나를 사용하는 것은 과학적 협력의 훌륭한 사례입니다." ESA의 Gaia 프로젝트 과학자 인 Timo Prusti는 "이것은 ESA의 세계 최고 수준의 망원경 중 하나를 사용하여 흥미 진진한 지상 우주 협업이다. VST 관측은 ESA의 비행 역학 전문가가 가이아를 추적하고 우주선의 궤도에 대한 지식을 다듬기 위해 사용됩니다. Gaia가 밝은 별 중에서 빛의 한 점인 관찰 을 의미있는 궤도 정보 로 변환하려면 근기 교정이 필요합니다 . Gaia의 두 번째 릴리스의 데이터는 시야에서 각 별을 식별하는 데 사용되었으며 최대 20 밀리 초 (milaarcseconds)까지 놀라운 정확도로 우주선의 위치를 계산할 수있었습니다. "이것은 어려운 과정입니다 : 가이아 우주선의 위치를 조정하고 궁극적으로 별 의 측정을 향상시키기 위해 가이아의 별 측정을 사용하고 있습니다."라고 Timo Prusti는 설명합니다. "주의 깊고 오랜 시간 동안의 데이터 처리가 끝난 후 우리는 궤도 결정의 일부로 구현 된 가이아의 지상 관측에 필요한 정확도를 달성했습니다"라고 GBOT (Ground Based Optical Tracking) 캠페인의 수석 책임자 인 Martin Altmann은 말합니다. 독일 Heidelberg 대학의 천문학 센터. GBOT 정보는 앞으로의 관측뿐만 아니라 전년도에 지구에서 수집 된 모든 데이터에 대해서도 Gaia의 궤도에 대한 지식을 향상시키는 데 사용되어 미래에 포함될 데이터 제품의 향상을 가져옵니다 출시. 추가 탐색 가이아 최초의 소행성 발견 ESO 제공
https://phys.org/news/2019-05-gaia-enable-accurate-billion-stars.html
A&B, study(laboratory evolution, mainhotspot project)
B/http://www.mdpi.com/2072-4292/10/8/1261
A/https://www.nature.com/articles/s41598-018-28963-0
https://pr.ibs.re.kr/handle/8788114/5556?mode=full
https://www.nature.com/articles/s41598-018-28963-0
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