인위적으로 생산 된 세포는 서로 통신합니다
.영국 의회 주변에서 시위하는 브렉시트 반대자들
(런던 EPA=연합뉴스) 영국 런던의 의회 주변에서 17일(현지시간) 브렉시트(영국의 유럽연합[EU] 탈퇴) 반대자들이 영국 국기와 EU기를 들고 시위하고 있다. 전날 정부 불신임 위기를 넘긴 테리사 메이 영국 총리가 야당 대표 등을 만나 브렉시트 합의안의 대안을 논의하기 시작했다. bulls@yna.co.kr
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전인권 - 운명
.인위적으로 생산 된 세포는 서로 통신합니다
2019 년 1 월 18 일, 기술 대학교 뮌헨 삶의 모델 형광 현미경에서 Aurore Dupin과 Friedrich Simmel 교수. 그들은 인공 세포 시스템을 조립하기 위해 마이크로 조작자를 사용합니다. 크레딧 : Uli Benz / TUM
Friedrich Simmel과 Aurore Dupin은 뮌헨 공과 대학교 (TUM)의 연구원이 서로 통신 할 수있는 인공 세포 어셈블리를 처음으로 만들었습니다. 지방 세포막으로 분리 된 세포는 작은 화학 신호 분자를 교환하여 RNA 및 기타 단백질 생산과 같은보다 복잡한 반응을 유발합니다. 전세계의 과학자들은 살아있는 유기체의 행동을 모방 한 인공적이고 세포 같은 시스템을 만드는 작업을하고 있습니다. 프리드리히 심멜 (Friedrich Simmel)과 오로 레 두핀 (Aurore Dupin)은 그러한 인공 세포 어셈블리를 고정 공간 배열로 만들었다 . 하이라이트는 세포 가 서로 통신 할 수 있다는 것입니다. "우리의 시스템은 생물체와는 달리 개별 세포가 스스로를 전문화하고 차별화하는 복잡한 공간적 및 시간적 행동을 보이는 조직 유사 합성 생물학 물질을 향한 첫 걸음 "이라고 프리드리히 심멜 (Friedrich Simmel) 합성 생체 시스템 물리학 교수 (E14) TU 뮌헨에서. 고정 된 구조의 유전자 발현 얇은 지방 또는 고분자 막에 캡슐화 된 겔 또는 유화 액 적은 인공 세포의 기본 빌딩 블록 역할을합니다. 이 10 ~ 100 미크론 단위 안에 화학적 및 생화학 적 반응 이 억제되지 않고 진행될 수 있습니다. 연구팀은 지질막으로 둘러싸인 물방울을 사용하여이를 마이크로 조직이라고 불리는 인공 다세포 구조로 모았다. 액적에서 사용되는 생화학 반응 용액은 RNA와 단백질을 생산할 수있어 세포에 일종의 유전자 발현 능력을 부여합니다.
삶의 모델 신호 분자 (파란색)가 인공 세포 구조에 퍼져있어 세포막을 통해 전달됩니다. 크레딧 : Aurore Dupin / TUM
세포의 신호 교환 및 공간적 분화 하지만 그 전부는 아닙니다. 작은 신호 분자는 멤브레인 또는 멤브레인에 내장 된 단백질 채널을 통해 세포간에 교환 될 수 있습니다. 이것은 그들이 서로 시간적 및 공간적으로 커플 할 수있게한다. 따라서 실제와 마찬가지로 시스템은 역동적이됩니다. 따라서 화학 펄스는 셀 구조를 통해 전파되어 정보를 전달합니다. 신호는 또한 트리거 역할을 할 수 있으므로 처음에는 동일한 셀이 다르게 전개됩니다. "우리의 시스템은 유전자 발현을 가진 인공 세포가 고정 된 배열을 가지고 화학 신호를 통해 결합 된 다세포 시스템의 첫 번째 예입니다. 이렇게하면 공간 분화의 한 형태를 얻을 수 있습니다."라고 Simmel은 말합니다. 모델, 미니 팩토리 및 마이크로 센서 이러한 종류의 합성 시스템을 개발하는 것은 과학자들이 모델에서 생명의 기원에 관한 근본적인 질문을 조사 할 수있게 해주기 때문에 중요합니다. 복잡한 유기체는 세포가 협동 세포 사이에서 작업을 전문화하고 배포하기 시작한 후에 가능 해졌다. 이것이 어떻게 발생했는지는 기초 연구에서 가장 흥미로운 질문들 중 하나입니다.
https://3c1703fe8d.site.internapcdn.net/newman/gfx/video/2019/modelsoflife.mp4
빨간 물방울에는 오른쪽의 인공 세포 구획의 사슬로 확산되는 신호 분자의 용액이 들어 있습니다. 물방울에는이 신호에 일시적으로 반응하는 생화학 시스템이 들어 있습니다. 결과적으로, 물방울은 형광 녹색으로 빛나고 다시 어두워집니다. '신호'는 왼쪽에서 오른쪽으로 이어집니다. 크레딧 : Aurore Dupin / TUM
연구진은 맞춤형 세포 시스템의 모듈러 구조 키트를 사용하여 장래에 생체 시스템의 다양한 특성을 시뮬레이션하려고합니다. 아이디어는 세포가 그들의 환경에 반응하고 독립적으로 행동하는 것을 배웁니다. 최초의 응용 분야는 이미 지평선에 있습니다. 장기적으로 인공 세포 어셈블리는 특정 생체 분자를 생산하는 미니 공장 또는 정보를 처리하고 환경에 적응하는 초소형 마이크로 로봇 센서로 배치 할 수 있습니다. 3-D 프린터의 셀 Friedrich Simmel과 Aurore Dupin은 여전히 수동 조작기를 사용하여 자체 셀 시스템을 조립합니다. 그러나 미래에는 뮌헨 응용 과학 대학교와 협력하여 3 차원 인쇄 기술을 사용하여보다 크고보다 실물에 가까운 시스템을 체계적으로 구축 할 계획입니다.
더 자세히 살펴보기 : 인공 세포계 시스템의 화학 반응은 놀라운 다양성을 보여줍니다. 자세한 정보 : Aurore Dupin 외, 유화액 기반 다중 구획화 된 시험 관내 유전자 회로의 신호 및 분화, Nature Chemistry (2018). DOI : 10.1038 / s41557-018-0174-9 저널 참조 : 자연 화학 :에 의해 제공 기술 대학 뮌헨
https://phys.org/news/2019-01-artificially-cells.html#nRlv
.손으로 짠 분자
2019 년 1 월 18 일 스위스 연방 재료 과학 기술 연구소, Michael Calame은 Empa의 "Nanoscale Interfaces에서의 운송"실험실 책임자입니다. 그는 오비에도 대학 (스페인)의 바젤 대학 (University of Basel)과 하이메 페레 르 (Jaime Ferrer)의 마르셀 시장 (Marcel Mayor)과 함께 실험을 설계하고 감독했습니다. 크레딧 : Empa
분자는 일반적으로 반응 용기 또는 실험용 플라스크에서 형성됩니다. 엠파 (Empa) 연구팀은 "손으로 짠"독특한 견본이라는 의미에서 두 개의 현미경으로 작고 움직이는 금 팁 사이에서 분자를 생산하는 데 성공했다. 분자의 특성은 생산되는 동안 실시간으로 모니터링 할 수 있습니다. 연구 결과는 Nature Communications 에 게시되었습니다 . 전자 부품 제조는 일반적으로 특수 물리 실험실의 하향식 경로를 따릅니다. 클린 룸에서 특별한 조각 도구를 사용하여 과학자들은 수 나노 미터에 이르는 구조를 제작할 수 있습니다. 그러나 원자 정밀도는 여전히 까다로운 과제이며 원자 현미경 (AFM)이나 스캐닝 터널 현미경 (STM)과 같은 특수 현미경이 필요합니다. 반면에 화학자들은 일상적으로 힘을 얻습니다. 그들은 완전히 똑같은 수많은 분자 를 합성 할 수 있습니다 . 그러나 원자 정밀도 로 단일 분자 를 합성 하고이 어셈블리 프로세스를 모니터링하는 것은 여전히 어려운 과제입니다. 엠파 (Empa), 바젤 대학 (University of Basel) 및 오비에도 대학 (Oviedo University)의 연구팀은 다음과 같은 작업을 성공적으로 수행했다. 연구자들은 현미경 적으로 작은 두 개의 금 팁 사이에서 사슬 모양의 분자를 합성했다. 각 분자는 개별적으로 생성됩니다. 생성 된 분자의 특성은 합성 중에 실시간으로 모니터링되고 문서화 될 수 있습니다.
손으로 짠 분자 : 1,4- 벤젠 디 이소시아네이트의 쇠사슬은 나노 미터 두께의 금 팁 사이에 형성되며 개별 금 원자와 번갈아 가며 형성됩니다. 크레딧 : 자연
금 팁 사이의 미세 제조소 Anton Vladyka, Jan Overbeck 및 Mickael Perrin은 Michel Calame이 이끄는 Empa의 "Transport at Nanoscale Interfaces"실험실에서 근무합니다. 실험을 위해 그들은 기계적으로 제어 가능한 브레이크 접합 (MCBJ)이라는 기술을 사용했습니다. 수 나노 미터 두께의 금 다리는 시약 용액이 파열 될 때까지 천천히 펴집니다. 개별 분자는 나노 브리지의 파단 끝에 붙어 화학 반응을 일으킬 수 있습니다. 엠파 (Empa) 연구원은 양 끝에 강한 전기 쌍극자를 가진 분자 인 1,4- 디 이소시아네이트 벤젠 (DICB) 용액에 금 팁을 담았다. 이러한 고도로 충전 된 말단은 금 원자와 쉽게 결합한다. 결과 : 다리가 찢어지면 DICB 분자는 개별 금 원자를 접점에서 분리하여 분자 쇄를 만듭니다. 각각의 DICB 분자 다음에 금 원자가오고 그 다음에 또 다른 DICB 분자, 금 원자가옵니다.
실험 설정 : 수 나노 미터 두께의 금 다리는 시약 액으로 둘러싸여 있으며 마이크로 기계로 최대 50 회까지 반복 개폐됩니다. 동시에, 전기 전도도가 측정됩니다. 금 팁 사이에는 분자 사슬이 형성됩니다. 크레딧 : 자연
놀랍게도, 분자 어셈블리는 우연의 일치에 의존하지는 않았지만 실온에서도 높은 재현성을 나타냈다. 연구원들은 금 과정을 더 잘 이해하기 위해 금 다리를 반복적으로 열고 닫았습니다. 100 개의 시험 중 99 개에서 금과 DICB의 동일한 분자 사슬이 형성되었습니다. 금 접촉 사이 의 전기 전도도 를 모니터링함으로써 연구원은 심지어 체인의 길이를 결정할 수있었습니다. 최대 3 개의 체인 링크를 감지 할 수 있습니다. 체인 링크가 4 개 이상 형성되면 전도도가 너무 낮아 분자는이 실험 동안 보이지 않습니다. 이 새로운 방법은 연구원들이 독특한 표본으로 전기 전도성 분자를 생산하고 다양한 방법을 사용하여 특성을 규명 할 수있게합니다. 이것은 개별 분자의 전기적 특성을 직접 ( "in situ") 변경하고 원자 정밀도로 조정할 수있는 완전히 새로운 가능성을 열어줍니다. 이것은 전자 부품의 추가 소형화를위한 중요한 단계로 간주됩니다. 동시에 원자 수준의 운송 프로세스에 대한 깊은 통찰력을 제공합니다. "분자 어셈블리의 새로운 특성을 발견하기 위해서는 먼저 이러한 분자 구조를 재현 할 수있는 방식으로 만들 수 있어야합니다."라고 Michel Calame은 말합니다. "이것은 지금 우리가 달성 한 것입니다." : 더 탐색 분자 반도체는 전자의 미래가 될 수 있으며,이 새로운 기술은 대량을 생산하는 방법을 제공합니다
추가 정보 : Anton Vladyka et al. 분자 접합부에서 1 차원 배위 고분자의 원위치 형성, Nature Communications (2019). DOI : 10.1038 / s41467-018-08025-9 저널 참고 자료 : Nature Communications :에 의해 제공 재료 과학 및 기술에 대한 스위스 연방 연구소
https://phys.org/news/2019-01-hand-knitted-molecules.html
.새로운 기술로 인해 유전자 변형 식물에 관한보다 나은 세부 사항이 가능합니다
2019 년 1 월 19 일, Salk Institute , 이 이미지는 T-DNA로 형질 전환 된 Arabidopsis 게놈의 개별적으로 표지 된 DNA 분자 위에 겹쳐진 Arabidopsis 식물을 묘사합니다 . 신용 : Salk Institute Salk
연구자들은 유전자 변형 식물 줄기의 게놈과 epigenomes를 외국 DNA가 삽입되었을 때 분자 수준에서 일어나는 일을 정확하게 나타 내기 위해 가장 높은 해상도로 매핑했다. 2019 년 1 월 15 일 저널 PLOS Genetics 에 게재 된 연구 결과는 식물을 개조하는 데 사용되는 일상적인 방법을 설명하고 잠재적 인 오프 타겟 효과를보다 효과적으로 최소화하는 새로운 방법을 제시합니다. 하워드 휴즈 의학 연구소의 조셉 에커 (Joseph Ecker) 교수는 " 식물 게놈에 유전자 를 삽입하는 것의 영향을보기 위해 최신 매핑과 시퀀싱 기술을 사용할 수 있다는 것을 보여주는 출발점이었다. 세포 생물학 연구소 (Cellular Biology Laboratory) 및 게놈 분석 실험실 책임자. 과학자가 식물에 새로운 유전자를 넣으려고 할 때, 기본적인 연구 목적이나 식량 작물의 건강이나 영양을 증진시키기 위해 Agrobacterium tumefaciens 에 의존 합니다. 아그로 박테리아는 크라운 담즙 종양을 일으키는 박테리아로 나무의 줄기에 커다란 돌출부가 있습니다. 수십 년 전에 과학자들은 박테리아가 나무를 감염 시켰을 때 DNA의 일부를 나무 게놈에 옮겼다는 사실을 발견했습니다. 그 이후 연구자들은 원하는 유전자를 식물로 이동시키기 위해 전이 DNA (T-DNA)를 이용하여 자신의 목적을 위해 Agrobacterium 의이 전이 능력을 공동으로 선택했다 . 최근에 DNA 시퀀싱 기술은 Agrobacterium T-DNA가 새로운 유전자를 식물에 삽입하는 데 사용되면 천연 DNA의 구조적 및 화학적 특성에 추가적인 변화를 일으킬 수 있음 을 암시하기 시작했습니다 . "생명 공학 회사들은 형질 전환 식물을 특성화하고 이해 없이는 원치 않는 변화로 후보 물질을 무시하는 데 많은 시간과 노력을 쏟습니다. 기본적인 생물학적 관점에서 이러한 변화가 일어난 이유는 무엇일까요? "우리의 새로운 접근 방식은 이러한 효과를 더 잘 이해할 수있는 방법을 제공하고 프로세스 속도를 높이는 데 도움이 될 수 있습니다." "가장 큰 알려지지 않은 것은 T-DNA의 복사본이 원하는 조각과 동시에 삽입되었는지 여부와 얼마나 많은 사본이 있었는지였습니다"라고 Salk 연구원이었던 Florian Jupe는 말한다. 현재 Bayer Crop Science에서 일하고 있습니다. Jupe, Salk 직원 Mark Zander와 Research Assistant Angeline Rivkin 연구원은 J. Craig Venter Institute의 Todd Michael과 함께 새로운 논문의 공동 저자입니다. T-DNA 접근법은 원하는 유전자의 많은 사본을 식물에 통합시킬 수 있기 때문에, 대부분의 기술이 매우 반복적 인 DNA 서열을 배열하기 위해 고심하기 때문에 표준 DNA 시퀀싱으로 최종 결과를 연구하는 것은 어려울 수 있습니다. 그러나 Ecker와 그의 동료들은 광학 매핑과 나노 코어 시퀀싱 과 같은 새로운 접근법을 사용하여 이러한 긴 스트레치를 고해상도로 관찰했습니다. 그들은 생물학에서 일반적으로 사용되는 모델 식물 인 Arabidopsis thaliana 의 무작위로 선택된 4 개의 T-DNA 라인 에이 기술을 적용했습니다 . (이 식물은 유전자 기능을 연구하기 위해 꽃 딥이라고 불리는 Arabidopsis 형질 전환 방법을 사용하여 생성 된 T-DNA 삽입 돌연변이 체의 많은 개체에서 유래한다 .) 광학 매핑은 식물체가 1 ~ 7 개의 뚜렷한 삽입 또는 재 배열을 그들의 게놈에 가지고 있으며 크기가 거의 10 배에 이르는 것으로 나타났습니다. Nanopore 시퀀싱과 두 라인의 게놈 재구성은 선택된 라인 중 하나에서 염색체 사이에서 교환되거나 전좌 된 DNA의 전체 세그먼트를 포함하여 단일 글자 해상도로의 삽입을 확인했습니다. 유전자 삽입 자체는 삽입 된 DNA 단편이 때로는 뒤섞이거나 거꾸로되거나 침묵하는 등 다양한 패턴을 보였다. "이 연구는 일년 전에도 가능하지 않았습니다."라고 Michael은 말합니다. "DNA 시퀀싱의 '성배 (holy grail)'라고 불리는 Nanopore 시퀀싱은 지금까지 완전히 접근 할 수없고 알려지지 않은 가장 복잡한 게놈 영역의 독서에도 혁명을 일으켰습니다." 마지막으로, 연구자들은 히스톤 (histones)이라고 불리는 유전 물질의 패킷을 연구했을 때 추가적인 변화를 발견했다. 히스톤 단백질은 DNA를 구조 단위로 포장하고,이 히스톤의 변형은 유전자가 세포에 의해 이용 될 수 있는지 여부를 매개한다 (후성 유전학이라고 불리는 조절 수준). T-DNA가 통합 된 위치에 따라 특정 인근 히스톤 변형이 나타나거나 사라져 잠재적으로 다른 근처 유전자의 조절 또는 활성화를 변경합니다. "이제 우리는 T-DNA 삽입이 어떻게 지역 epigenome 환경을 형성 할 수 있는지에 대한 고해상도 통찰력을 가지고 있습니다"라고 Zander는 말합니다. 이상적인 세계에서 T-DNA는 식물 게놈에 가까운 부작용이없는 원하는 유전자의 단일 기능 사본을 삽입 할 것이라고 T-DNA는 말하고있다. 연구 결과에 따르면 Arabidopsis에서는 이러한 현상이 드물게 나타나지만 그 방법은 효과에 대한 더 나은 이해와 감시의 길을 제시합니다. Rivkin 은 "이 기술은 이러한 유전자 변형 애기 장대 에서 일어나는 일을 훨씬 더 명확하게 보여주기 때문에 흥미로운 기술입니다 . "와 애기 장대 는 같은 작은 게놈을 가지고 있기 때문에, 비교적 쉽게,하지만 때문에 DNA 시퀀싱 기술의 지속적인 개선, 우리는이 방법은 또한 작물에 대한 수있을 것으로 기대 식물 ,"유전학에있는 솔크 국제위원회 위원장을 보유하고 에커는 추가 . "현재의 방법은 여분의 삽입이없는 것과 같이 좋은 수행 방법을 찾기 위해 수 백 가지의 형질 전환 계통 선별을 필요로하기 때문에이 기술은보다 효율적인 접근법을 제공 할 수있다."
추가 정보 탐색 : Arabidopsis의 1,001 게놈과 epigenomes에서 발견 된 광범위한 변이 자세한 정보 : Florian Jupe 외, 식물 T-DNA 삽입의 복잡한 구조 및 후성 유전 영향, PLOS 유전학 (2019). DOI : 10.1371 / journal.pgen.1007819 저널 참조 : PLoS Genetics 제공 : Salk Institute
https://phys.org/news/2019-01-technologies-enable-better-than-ever-genetically.html
.뇌졸중 및 발작의 치료를위한 '숨겨진 주머니'타겟팅
Brian Stallard, Cold Spring Harbor Laboratory 에서 2019 년 1 월 19 일 뇌졸중 및 발작의 치료를위한 '숨겨진 주머니'타겟팅 93 계열 화합물은 뉴런의 NMDA 수용체와 결합합니다. 이와 같은 화합물은 산성 환경에서 숨겨진 주머니 (점선으로 표시됨)로 끌어 당겨지는 독특한 모티프로 인해 수용체에 대해 높은 친 화성을 나타냅니다. 크레디트 : Furukawa Lab / CSHL
이상적인 약물은 원하지 않는 부작용없이 치료하도록 설계된 정확한 세포와 뉴런에만 영향을 미치는 약물입니다. 이 개념은 섬세하고 복잡한 인간의 뇌를 치료할 때 특히 중요합니다. 콜드 스프링 하버 연구소 (Cold Spring Harbor Laboratory)의 과학자들은 이제 뇌졸중과 발작의 치료를 위해 오랫동안 추구되어 왔던 이러한 특수성으로 이어질 수있는 메커니즘을 밝혀냈다. 이 작업을 감독 한 수석 과학자 인 Hiro Furukawa 교수에 따르면, "정말 화학에 관한 것입니다." 뇌졸중과 같이 인간의 뇌 가 손상되면 뇌의 일부가 산성화되기 시작합니다. 이 산성화로 인해 글루타메이트가 만연하게됩니다. "우리는 갑자기 NMDA 수용체에 부딪히면서 NMDA 수용체가 아주 많이 발사되기 시작하는 곳에서 글루타민산 염을 더 많이 섭취합니다"라고 Furukawa는 설명한다. 건강한 뇌에서 NMDA (N- 메틸, D- 아스 파르 테이트) 수용체는 뉴런 안팎으로 전기적으로 대전 된 원자 또는 이온의 흐름을 제어합니다. 이러한 신호의 "발사"는 학습 및 기억 형성에 중요합니다. 그러나 지나치게 활동적인 뉴런은 재앙적인 결과 를 초래할 수 있습니다 . 뇌졸중, 발작, 우울증, 알츠하이머 병과 같은 다양한 신경계 질환 및 유전 적 돌연변이로 태어난 개체에서 비정상적인 NMDA 수용체 활동이 관찰되었습니다. Furukawa 팀은 Emory University의 과학자들과 공동으로 정상적인 뇌 영역에 영향을주지 않으면 서 NMDA 수용체가 과다 발사되는 것을 막을 수있는 방법을 모색했습니다.
연구진은 X- 선 결정학 (lab-intensive but high-resolution technique)을 사용하여 93 계열 화합물이 결합하는 NMDA 수용체의 부분을 면밀히 관찰했다. 그들은이 지역의 화학적 거동에 대한 산도의 영향에 관한 자료를 기록했다. 크레디트 : 콜드 스프링 하버 연구소
이전 연구 에서 이러한 목적에 적합한 유망한 화합물 인 93 시리즈 가 확인되었습니다 . 산성 환경에서 NMDA 수용체와 결합하기를 열망하는이 화합물은 글루타메이트 존재 하에서도 수용체 활성을 하향 조절하여 과도한 신경 세포 발화를 예방합니다. 그러나 93 시리즈 화합물은 때로는 건강한 뇌 부분에서 NMDA 수용체를 억제함으로써 원치 않는 결과를 초래합니다. 이것이 Furukawa와 그의 동료들이 93 시리즈의 독특한 기능을 어떻게 향상시킬 수 있는지를 결정하는 이유입니다. 최신 결과는 Nature Communications 에서 자세히 설명 합니다. 연구진은 X- 선 결정학 (X-ray Crystallography)으로 알려진 방법을 사용하여 93 시리즈 화합물의 모티프가 NMDA 수용체 내에서 작고 주목받지 못한 주머니에 들어 있다는 것을 알 수 있었다. 실험 결과이 주머니는 주위의 pH에 특히 민감하다는 것이 밝혀졌습니다. " 우리는 NMDA 수용체 내에서 pH에 민감한 포켓을 보았 으므로 다른 발판을 제안 할 수있다"고 Furukawa는 설명했다. "우리는 93 시리즈 화학 화합물 을 94 시리즈라고 부르는 디자인으로 재 설계 할 수 있습니다.이 제품은 포켓에보다 효과적으로 들어가고 높은 pH 민감도를 얻을 수 있습니다. 하기 위해서."
추가 탐색 : 주요 뇌 수용체의 구조적 변형으로 적대적인 상태에 대처할 수 있습니다. 추가 정보 : Michael C. Regan 외, NMDA 수용체의 pH 민감성 억제제 결합 부위의 구조 요소, Nature Communications (2019). DOI : 10.1038 / s41467-019-08291-1 저널 참고 자료 : Nature Communications 제공 : Cold Spring Harbor Laboratory
https://phys.org/news/2019-01-hidden-pocket-treatment-seizure.html
A&B, study(laboratory evolution, mainhotspot project)
B/http://www.mdpi.com/2072-4292/10/8/1261
A/https://www.nature.com/articles/s41598-018-28963-0
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