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.NYU’s Next-Gen Cancer Therapy Precisely Attacks Mutant Proteins

NYU의 차세대 암 치료법은 돌연변이 단백질을 정확하게 공격합니다

생화학 단백질 컨셉 아트 일러스트레이션

NYU Langone Health / NYU Grossman 의과대학 제공2024년 10월 22일

생화학 단백질 컨셉 아트 일러스트레이션 NYU 연구원들은 건강한 세포는 건드리지 않으면서 HER2의 암 돌연변이를 선택적으로 표적으로 삼을 수 있는 약물을 개발했습니다. 이 발견은 앞으로 더 효과적이고 안전한 암 치료법으로 이어질 수 있습니다. 출처: SciTechDaily.com

뉴욕대의 과학자들은 건강한 세포에는 해를 끼치지 않고 암을 일으키는 HER2 돌연변이를 표적으로 삼는 약을 개발했습니다. 이 새로운 접근 방식은 더 정확하고 부작용이 적은 암 치료법으로 이어질 수 있습니다. 이 기술은 아직 개발 중이지만 암 치료를 개선하는 데 큰 잠재력을 보여줍니다. 돌연변이 단백질과 암 일부 단백질은 단 하나의 돌연변이나 DNA 지침 의 변화만으로도 암을 유발할 수 있습니다 .

주요 질병을 유발하는 역할에도 불구하고, 이러한 돌연변이 단백질은 종종 정상적인 단백질과 매우 흡사하여 돌연변이 단백질을 겨냥한 치료가 건강한 세포에도 해를 끼칠 수 있습니다. NYU Langone Health와 Perlmutter Cancer Center의 연구진은 암과 관련된 HER2 단백질(인간 상피 성장 인자 수용체 2)의 돌연변이 형태를 특별히 표적으로 삼는 반면 건강한 세포에는 정상 버전을 남겨 두는 생물학적 약물, 즉 자연 시스템에서 유래한 약물을 개발했습니다. 아직 초기 단계이기는 하지만 이 접근법은 부작용이 적은 HER2 양성 암 환자를 위한 새로운 치료법을 만들어낼 잠재력이 있습니다.

“우리는 HER2 단백질의 노출된 부분을 구성하는 600개 아미노산 구성 블록 의 단일 변화를 인식할 수 있는 항체를 만들기로 했습니다 . 이는 기존의 통념에서는 매우 어렵다고 합니다.”라고 NYU Grossman 의대 생화학 및 분자 약리학과 교수이자 Perlmutter Cancer Center 회원인 주요 연구 저자 Shohei Koide 박사가 말했습니다. “단일 아미노산의 차이를 그렇게 깨끗하게 감지할 수 있었다는 사실은 놀라운 일이었습니다.” 돌연변이 HER2를 구별하는 과제 새로운 발견은 여러 세포 유형의 표면에서 발생하고 세포 성장을 제어하는 신호 전달 경로를 켜는 단백질인 HER2를 중심으로 전개됩니다.

단일 아미노산 스왑이 단백질을 "항상 활성" 모드로 잠그면 암을 유발할 수 있으며, 이는 세포가 통제 불능적으로 분열하고 증식하게 합니다. 암은 세포가 HER2의 정상 버전을 코딩하는 DNA 지침의 추가 사본을 실수로 만들고 표면에 더 높은 수준의 단백질을 발현할 때 발생할 수도 있습니다. 트라스투주맙과 페르투주맙을 포함하여 이러한 종류의 암을 치료할 수 있는 FDA 승인 치료법이 몇 가지 있지만 이러한 치료법은 모두 세포 표면의 HER2 수준에서 작용하며, 돌연변이된 HER2 버전이 낮은 수준에서만 발생합니다.

NYU Langone에서 암 생물학 책임자로 재직 중인 Koide 박사는 "그것은 우리가 HER2 수치만 보고 암 세포를 표시할 수 없다는 것을 의미합니다."라고 말했습니다. 또한 일부 승인된 치료법은 돌연변이와 정상 HER2의 차이를 알 수 없기 때문에 정상 HER2를 발현하는 건강한 세포에 해를 끼칠 가능성이 더 큽니다. 암 치료 개발의 새로운 접근 방식 오늘(10월 22일) Nature Chemical Biology 저널에 온라인으로 게재된 이 연구는 연구자들이 새로운 단백질 공학 기술을 어떻게 활용하여 돌연변이 HER2만 인식하는 항체를 개발했는지 보여줍니다.

-항체는 크고 Y자 모양의 단백질로, 특정 표적에 결합하고 면역 세포를 자극하여 표적을 파괴합니다. 자연 항체 개발을 모방하는 과정에서 연구자들은 항체에 여러 차례의 돌연변이와 선택을 가하여 돌연변이 HER2는 인식하지만 정상 버전은 인식하지 못하는 변이체를 찾았습니다. 연구팀은 냉동 전자 현미경으로 원자 이미지를 촬영하여 새로운 항체가 HER2와 공간적으로 어떻게 상호 작용하는지 확인했습니다(두 개의 HER2 분자가 신호로 상호 작용하는 것을 막음). 이를 통해 연구팀은 항체 설계를 지속적으로 개선할 수 있었습니다.

-T 세포 참여자: 유망한 암 치료법 하지만 돌연변이 HER2를 선택적으로 인식하는 것은 효과적인 암 치료법을 개발하는 데 일부에 불과합니다. 항체는 면역 체계와 협력하여 암 세포를 죽여야 하기 때문입니다. 특별한 과제는 암 세포 표면에 항체가 부착할 수 있는 돌연변이 HER2가 소수에 불과한 경우입니다. 이 과제를 해결하기 위해 연구자들은 항체를 이중 특이적 T 세포 결합자로 전환했습니다.

이 분자는 돌연변이 단백질을 표적으로 하는 항체가 T 세포라고 하는 면역 세포에 결합하고 활성화하는 다른 항체와 융합된 것입니다. 항체의 한쪽 끝은 암세포의 돌연변이 HER2에 달라붙고, 다른 쪽 끝은 T 세포가 암세포를 죽이도록 유도합니다. 추가 테스트 결과 이 방법은 접시에서 돌연변이 HER2 암세포를 죽였지만 정상 세포는 살려두었습니다. 연구자들이 돌연변이 HER2 종양이 있는 쥐에서 T-세포 참여자를 테스트했을 때, 이 치료법은 종양 성장을 상당히 감소시켰습니다. 그것은 쥐에서 체중 감소나 눈에 띄는 질병을 일으키지 않았고, 이는 이 치료법이 동물에서 부작용이 거의 없다는 것을 시사했습니다.

그러나 Koide 박사는 쥐와 인간 단백질 사이에 차이가 있기 때문에 명백한 부작용이 없는 것은 항체가 인간 버전보다 쥐 야생형 HER2에 훨씬 덜 결합했기 때문일 수 있다고 언급했습니다. 향후 연구를 통해 알 수 있을 것입니다. 앞으로 나아가면서, 코이데 박사는 연구자들이 치료법을 개발하는 목표로 항체를 미세 조정할 것이라고 말했습니다. T 세포 참여 분자가 그들이 시도한 것 중 가장 강력했지만, 아직 테스트하지 않은 더 나은 옵션이 있을 수 있다고 그는 말했습니다. 또한, 그들은 항체 엔지니어링 기술을 적용하여 암을 유발하는 다른 돌연변이 단백질을 치료할 수 있는 매우 특이적인 항체를 개발할 계획입니다.

참고문헌: “1 HER2 세포외 2 영역의 종양성 핫스팟 돌연변이에 대한 선택적 타겟팅” 2024년 10월 22일, Nature Chemical Biology . DOI: 10.1038/s41589-024-01751-w Koide 박사 외에도 이 연구에 참여한 다른 NYU Langone 연구자는 주요 저자인 Injin Bang과 Takamitsu Hattori, Nadia Leloup, Alexis Corrado, Atekana Nyamaa, Akiko Koide입니다. 다른 연구 공동 연구자로는 뉴욕시의 Black Diamond Therapeutics에 있는 Ken Geles와 Elizabeth Buck이 있습니다. 이 연구는 National Institutes of Health 보조금 P30CA01608의 지원을 받았습니다. Bang 박사, Hattori 박사, Leloup 박사, A. Koide 박사, Geles 박사, Buck 박사, S. Koide 박사는 이 연구에 설명된 치료법에 대한 특허 출원의 발명자로 나열되어 있으며, 이를 통해 재정적으로 이익을 얻을 수 있습니다. S. Koide 박사는 Aethon Therapeutics와 Revalia Bio의 공동 창립자이며 지분을 보유하고 있으며, Aethon Therapeutics로부터 컨설팅 수수료를 받습니다. 그는 Aethon Therapeutics, argenx BVBA, Black Diamond Therapeutics, PureTech Health로부터 연구 자금을 받았습니다. Geles 박사와 Buck 박사는 Black Diamond Therapeutics의 지분을 보유하고 있습니다. 이러한 관계는 NYU Langone의 정책에 따라 관리됩니다.

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메모 2410230457

NYU의 차세대 암 치료법은 돌연변이 단백질을 정확하게 공격한다.
건강한 세포는 건드리지 않으면서 HER2의 암 돌연변이를 선택적으로 표적으로 삼을 수 있는 약물을 개발했다. 이 발견은 앞으로 더 효과적이고 안전한 암 치료법으로 이어질 수 있다.

맞춤형 암치료법을 나의 이론 msbase.qpeoms=0.1.2 를 적용하면 수직적으로 거대한 1,000 초고층 빌딩모델의 Y모드와 T모드의 상하 양방향 이동 가능한 1초이내 초고속도 엘리베이터 이동의 경로를 이용하면 그 정확도는 마치 인공지능 학습의 딥러닝 방식처럼 보인다. 그런데 거의 100퍼센트 퍼팩트이다. 허허.

No photo description available.

Source 1.
Scientists at New York University have developed a drug that targets HER2 mutations that cause cancer without harming healthy cells. The new approach could lead to more precise and less-invasive cancer treatments. The technology is still in development, but it holds great promise for improving cancer treatment. Mutant proteins and cancer Some proteins can cause cancer with just a single mutation or change in DNA instructions.

Despite their role in causing major diseases, these mutant proteins often look very similar to normal proteins, so treatments targeting them can also harm healthy cells.

The researchers have developed a biologic drug, or drug derived from a natural system, that specifically targets the mutated form of the HER2 protein (human epidermal growth factor receptor 2) associated with cancer, while leaving the normal version in healthy cells. Although still in its early stages, the approach has the potential to create new treatments for patients with HER2-positive cancer with fewer side effects.

“We set out to create antibodies that could recognize a single change in the 600-amino acid building block that makes up the exposed portion of the HER2 protein. This is said to be very difficult by conventional wisdom. It is surprising that a difference of a single amino acid could be detected so cleanly. The challenge of distinguishing mutant HER2 The new discovery centers around HER2, a protein that occurs on the surface of many cell types and turns on a signaling pathway that controls cell growth.

A single amino acid swap can cause cancer when it locks the protein into an “always-on” mode, causing the cell to divide and multiply uncontrollably. Cancer can also occur when cells mistakenly make extra copies of the DNA instructions that encode the normal version of HER2 and express higher levels of the protein on their surface.

- Antibodies are large, Y-shaped proteins that bind to specific targets and stimulate immune cells to destroy them. In a process that mimics natural antibody development, researchers have repeatedly mutated and selected antibodies to find variants that recognize mutant HER2 but not the normal version.

- T cell participants: promising cancer treatments But selectively recognizing mutant HER2 is only part of the solution to developing effective cancer treatments. Antibodies need to work with the immune system to kill cancer cells. A special challenge is when there are only a few mutant HER2s on the surface of cancer cells that the antibody can attach to. To address this challenge, the researchers turned the antibody into a dual-specific T cell engager.

This molecule is a fusion of an antibody that targets the mutant protein with another antibody that binds to and activates immune cells called T cells. One end of the antibody binds to the mutant HER2 on cancer cells, and the other end triggers the T cells to kill the cancer cells. Further tests showed that the method killed mutant HER2 cancer cells in a dish, but spared normal cells. When the researchers tested the T cell engager in mice with mutant HER2 tumors, the treatment significantly reduced tumor growth. It did not cause weight loss or noticeable disease in the mice, suggesting that the treatment had few side effects in animals.

Future studies will tell. Moving forward, Dr. Koide said the researchers will fine-tune the antibody with the goal of developing a treatment. The T cell-engaging molecule was the most powerful one they tried, he said, but there may be better options that they haven't tested yet. They also plan to apply antibody engineering techniques to develop highly specific antibodies that can treat other cancer-causing mutant proteins.

Note 2410230457

NYU's next-generation cancer treatment precisely attacks mutant proteins.
They developed a drug that can selectively target cancer mutations in HER2 while leaving healthy cells untouched. This discovery could lead to more effective and safer cancer treatments in the future.

If you apply my theory msbase.qpeoms=0.1.2 to personalized cancer treatment, the accuracy looks like deep learning in artificial intelligence learning by using the path of a super-fast elevator that can move up and down in both Y and T modes of a 1,000-story building model vertically. But it's almost 100 percent perfect. Hehe.

sample qoms (standard)
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sample pms (standard)
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Sample msoss
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