.The GPCR Puzzle: New Research Reveals Molecular Origins of Function for a Key Drug Target
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.The GPCR Puzzle: New Research Reveals Molecular Origins of Function for a Key Drug Target
GPCR 퍼즐: 새로운 연구에서 핵심 약물 표적에 대한 기능의 분자적 기원이 밝혀졌습니다
주제:약제분자 생물학약리학세인트 주드 아동 연구 병원 작성자: 세인트 주드 아동 연구 병원(ST. JUDE CHILDREN'S RESEARCH HOSPITAL) 2024년 2월 17일 GPCR 구조 β2 아드레날린 수용체의 각 개별 구성 요소를 살펴보고 이것이 단백질의 전체 기능에 어떻게 기여하는지 확인함으로써 St. Jude의 연구원과 국제 협력자들은 리간드 결합이 막을 통해 번역될 수 있도록 하는 네트워크를 볼 수 있습니다. 셀 내에서. Zhaowen Luo의 작품. 출처: 세인트 주드 아동 연구 병원(St. Jude Children's Research Hospital)
세인트 주드 아동 연구 병원(St. Jude Children's Research Hospital) 의 과학자들은 국제적으로 협력하여 데이터 과학, 약리학 및 구조적 세부 사항을 사용하여 아드레날린 결합 수용체의 각 아미노산이 이 천연 리간드와 상호 작용할 때 그 활동에 어떻게 영향을 미치는지 원자 수준에서 조사 했습니다 . 그들은 어떤 아미노산이 리간드의 주요 약리학적 특성을 제어하는지 정확하게 발견했습니다.
연구된 아드레날린 수용체는 G 단백질 결합 수용체(GPCR) 계열의 구성원이며 이 계열은 미국 식품의약국(FDA)이 승인한 모든 약물의 1/3의 표적입니다. 따라서 GPCR이 천연 또는 치료용 리간드에 어떻게 반응하는지 이해하는 것은 수용체 활동에 정확한 영향을 미치는 새로운 치료법을 개발하는 데 중요합니다. 이 연구는 오늘 사이언스(Science) 에 게재되었습니다.
-시계의 작동 방식을 이해하려면 시계를 하나씩 분해하여 시간 표시 기능에서 각 구성 요소가 수행하는 역할을 연구하면 됩니다. 마찬가지로, GPCR과 같은 단백질에서 각 아미노산은 단백질이 외부 신호에 반응하는 방식에서 서로 다른 역할을 할 수 있습니다. 세인트 주드(St. Jude) 연구진은 스탠포드 대학, 몬트리올 대학, MRC 분자생물학 연구소, 케임브리지 대학의 과학자들과 협력하여 한 번에 하나의 아미노산을 치환하여 β2-아드레날린 수용체(β2AR)를 조사했습니다.
-이 수용체의 각 아미노산이 신호 반응을 중재하는 데 기여합니다. “과학자들은 유전자를 한 번에 하나씩 파괴함으로써 유전자가 세포 기능에 어떻게 기여하는지 알아냅니다. 우리는 '이것을 한 단계 더 깊이 생각해 보는 것이 어떨까요? 모든 아미노산이 한 번에 하나의 아미노산씩 돌연변이를 일으켜 수용체의 기능에 어떻게 기여하는지 이해합시다'라고 St. Jude 구조 생물학과의 공동 교신 저자인 M. Madan Babu 박사는 말했습니다.
데이터 기반 발견 우수 센터 소장이자 생물학 데이터 과학 부문 George J. Pedersen 기부 의장입니다. "진화를 통해 수용체의 모든 아미노산은 천연 리간드(이 경우 아드레날린)와 결합하고 적절한 생리학적 반응을 이끌어내기 위해 어떤 방식으로든 조각되었습니다."
형태에서 함수 찾기 GPCR은 세포막에 걸쳐 외부 신호를 세포 내부로 전달하여 세포 외부와 내부 환경을 연결하는 단백질입니다. β2AR의 경우 아드레날린이 세포 바깥 부분의 GPCR과 결합해 세포 내부에서 반응을 유도한다. 리간드가 결합하면 수용체의 모양, 특히 G 단백질이 결합하는 수용체의 세포내 영역에 변화가 발생합니다. 리간드와 G 단백질의 결합 부위는 단백질의 반대편에 있지만 전체 단백질에 걸쳐 있는 복잡한 아미노산 접촉 네트워크를 통해 연결됩니다.
-GPCR 내의 형태(모양) 변화는 G 단백질을 활성화하여 세포 내에서 하류 신호 반응을 유발합니다. β2AR을 포함한 여러 조직과 GPCR에 대한 효과를 통해 아드레날린은 아드레날린 급증과 같은 투쟁-도피 반응을 유발할 수 있습니다.
GPCR에서 각 아미노산의 역할을 이해하기 위해 이 프로젝트의 수석이자 공동 교신 저자인 Franziska Heydenreich 박사(현재 Philipps University of Marburg)는 β2AR의 412개 아미노산을 각각 돌연변이시켰습니다. 그런 다음 그녀는 리간드 아드레날린에 대한 각 돌연변이의 반응을 평가하고 효능과 효능에 대한 고전적인 약리학적 특성을 결정했습니다. 효능은 리간드가 유도할 수 있는 최대 반응을 측정하고 효능은 최대 반응의 절반을 유도하는 데 필요한 리간드의 양을 측정합니다.
-목표는 각 아미노산이 이러한 약리학적 특성에 어떻게 기여하는지 원자 수준에서 밝히는 것이었습니다. “놀랍게도 400개가 넘는 아미노산 중 약 80개만이 이러한 약리학적 특성에 기여했습니다. 이러한 약리학적으로 관련된 아미노산 중 1/3만이 리간드 또는 G 단백질이 수용체에 결합하는 영역 내에 위치했습니다.”라고 Heydenreich는 말했습니다. Babu는 “효능을 조절하는 일부 아미노산, 효능을 조절하는 일부 아미노산, 그리고 두 가지 모두에 영향을 미치는 다른 아미노산이 있다는 것을 관찰하는 것은 매우 흥미로웠습니다.”라고 말했습니다.
"이것은 더 강력하고 효과적인 약물을 만들고 싶다면 이제 새로운 리간드가 영향을 미쳐야 하는 특정 잔류물이 있다는 것을 알게 된다는 것을 의미합니다." 연구자들은 또한 효능과 효능에 대한 각 잔류물의 개별 기여가 동일하지 않으며 이는 새로운 치료 리간드를 설계하는 동안 약물 반응을 미세 조정할 수 있는 더 많은 기회가 있음을 의미한다고 지적했습니다. “수십 년 동안 수많은 리간드-수용체 신호 전달 시스템에 대한 효능과 효능이 측정되었습니다. 이제 우리는 단백질 서열의 특정 아미노산이 이러한 약리학적 특성에 어떻게 영향을 미칠 수 있는지 이해할 수 있습니다.”라고 Babu는 설명했습니다.
-“결과의 흥미로운 측면은 효능과 효능이 뚜렷한 메커니즘을 통해 서로 독립적으로 조절될 수 있다는 것입니다. 이는 유전적 변이가 개인 간의 약물 반응에 어떻게 영향을 미치는지 이해하기 위한 기초를 제공합니다." Michel Bouvier 박사, 생화학 및 분자의학과의 공동 교신저자이자 몬트리올 대학교 면역학 및 암 연구소 소장 추가되었습니다.
아름다운 네트워크 이전 연구에서는 β2AR의 활성 상태와 비활성 상태 모두의 구조를 설명했습니다. 이러한 지식을 바탕으로 연구자들은 새로운 조사에 착수했습니다. 그들은 이전에 리간드 또는 G-단백질 결합에 관여하지 않는 것으로 입증된 약리학적으로 관련된 아미노산의 2/3가 수용체의 활성 상태와 비활성 상태 사이의 전환에서 역할을 할 수 있는지 여부를 조사했습니다.
Heydenreich는 “우리는 활성 상태 접촉을 이루는 모든 아미노산이 중요한지 이해하기 위해 활성 상태에 고유한 모든 잔류물 접촉을 체계적으로 조사하기 시작했습니다.”라고 말했습니다. 연구진은 약리학적 및 구조적 데이터를 체계적으로 통합하기 위한 데이터 과학 프레임워크를 개발하고 GPCR 신호 전달에 대한 최초의 포괄적인 그림을 공개했습니다. Babu는 "약리학적 데이터를 구조에 매핑했을 때 아름다운 네트워크를 형성했습니다."라고 말했습니다. "이는 효능과 효능을 관장하는 G 단백질 결합 부위에 리간드 결합 포켓을 연결하는 알로스테릭 네트워크에 대한 새로운 통찰력을 제공했습니다." 공동 교신저자이자 2012년 스탠포드 의과대학 화학 부문 노벨상 수상자 Brian Kobilka를 추가했습니다.
원자 수준에서 GPCR 신호 전달을 이해함으로써 연구자들은 활성 형태와 비활성 형태 사이의 일시적인 하위 상태를 확인하고 단백질의 형태적 지형을 탐색하기 위해 더 깊은 조사를 시작할 수 있다고 낙관하고 있습니다. Heydenreich는 “이제 우리는 효능, 효능 또는 둘 다에만 영향을 미치는 돌연변이가 무엇인지 알고 있습니다.”라고 말했습니다. “이제 우리는 알로스테릭 네트워크가 신호 반응을 중재하는 효능과 효능에 영향을 미치는 정확한 메커니즘을 밝히기 위해 이러한 돌연변이에 대한 분자 역학 계산과 단일 분자 실험을 수행할 수 있습니다.
이는 여러 기관의 PI를 포함하는 GPCR에 대한 St. Jude Research Collaborative를 통해 우리가 추구하는 방향입니다.” 바부가 설명했다. 활성 상태별 접촉을 중재하는 데 관여하고 돌연변이가 발생하면 약리학에 영향을 미치는 이러한 "드라이버" 잔류물 외에도 Babu와 그의 동료들은 이 연구에서 밝혀진 다른 주요 결과를 조사할 계획입니다.
그들은 활성 상태에서 접촉하더라도 돌연변이가 발생했을 때 효능이나 효능에 영향을 미치지 않는 "승객" 아미노산을 연구하는 것을 목표로 합니다. 그들은 또한 활성 상태별 접촉을 중재하지 않지만 돌연변이가 발생하면 약리학을 변경하는 "조절제" 잔류물에도 관심이 있습니다. 구조 정보와 약리학적 측정을 통합하는 데이터 과학 접근 방식은 β2AR에만 국한되지 않습니다. 이 중요한 종류의 약물 표적을 관리하는 메커니즘에 대한 이해를 높이기 위해 모든 GPCR로 확장될 수 있습니다.
참조: Franziska M. Heydenreich, Maria Marti-Solano, Manbir Sandhu, Brian K. Kobilka, Michel Bouvier 및 M. Madan Babu의 "GPCR 신호 전달에서 리간드 효능 및 효능의 분자 결정인자", 2023년 12월 22일, Science . DOI: 10.1126/science.adh1859 이 연구의 다른 저자로는 캠브리지 대학교의 Maria Marti-Solano와 St. Jude의 Manbir Sandhu가 있습니다. 이 연구는 유럽 연합의 Horizon 2020 연구(844622, 832620), 미국 심장 협회(19POST34380839), 국립 보건원 (R01NS028471), 캐나다 보건 연구소(R01NS028471)의 Marie Skłodowska-Curie 개인 펠로우십(844622, 832620)의 보조금으로 지원되었습니다. FDN#148431), 영국 의학 연구 위원회(MC_U105185859), 왕립 학회 대학(URF\R1\221205), Isaac Newton Trust [22.23(d)], Wellcome Trust Institutional Strategic Support Fund, ALSAC, 기금 모금 그리고 St. Jude의 인식 조직.
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메모 2402172100 나의 사고실험 qpeoms 스토리텔링
보기1.
000300=3 qoms
110001
002001
101001
120000
000030
보기2.
111011
001110
110110
010110
001111
111101
보기1.(집합A)은 sample qoms (standard)와 유사한 parts.qoms이다. 그값은 3이다. 집합A 내부에 0을 1로 표현하고 1이나 중첩값 2,3을 0으로 표현한 보기2.(집합B)을 소개해 본다.
이제, 집합 A와 B를 합쳐서 omsful unit(1)을 만들려면, 집합A의 중첩값들이 모두가 1로, 초기화(1) 값으로 표시되어야 하는 점이다. 이 원리는 조금전 2402172200 시각의 한시간 전에 확인되었다.
이는 부분적으로 중첩값을 무수히 포함한 parts.oms는 전체집합인 omsful에서 중첩값을 모두 초기값(1)이 되어 버리는 이상한 상황극이 벌어진다. 이는 생물학적으로나 분자적, 천문학적인 현상으로 함의하는 중첩값의 개체 특성의 '사라짐' 따위들을 해명할 수 있는 이론적 배경을 가진다. msbase내부의 숫자들이 순식간에 '사라졌다 나타나는' 광범위한 기이한 현상도 존재할 수 있다면 이는 banc의 임계점의 존재를 암시한다. 허허.
-To understand how a clock works, simply take it apart piece by piece and study the role each component plays in its time-keeping function. Similarly, in proteins such as GPCRs, each amino acid can play a different role in how the protein responds to external signals. St. Jude researchers collaborated with scientists at Stanford University, the University of Montreal, the MRC Molecular Biology Laboratory, and the University of Cambridge to probe the β2-adrenergic receptor (β2AR) by substituting one amino acid at a time.
-The goal was to reveal at the atomic level how each amino acid contributes to these pharmacological properties. “Surprisingly, only about 80 of the more than 400 amino acids contributed to these pharmacological properties. “Only one-third of these pharmacologically relevant amino acids were located within the region where the ligand, or G protein, binds to the receptor,” Heydenreich said. “It was very interesting to observe that there are some amino acids that modulate potency, some amino acids that modulate potency, and other amino acids that affect both,” Babu said.
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Memo 2402172100 My thought experiment qpeoms storytelling
Example 1.
000300=3 qoms
110001
002001
101001
120000
000030
Example 2.
111011
001110
110110
010110
001111
111101
Example 1. (Set A) is parts.qoms, which is similar to sample qoms (standard). The value is 3. Let us introduce Example 2 (Set B), in which 0 within set A is expressed as 1 and 1 or overlapping values 2 and 3 are expressed as 0.
Now, to create an omsful unit (1) by combining sets A and B, all overlapping values of set A must be displayed as 1 and the initialization (1) value. This principle was confirmed an hour ago at 2402172200 time.
This is a strange situation in which parts.oms, which contains numerous partially overlapping values, sets all overlapping values to the initial value (1) in the entire set, omsful. This has a theoretical background that can explain the 'disappearance' of individual characteristics of overlapping values, which is implied as a biological, molecular, and astronomical phenomenon. If there can also be a widespread strange phenomenon in which numbers within msbase 'disappear and appear' in an instant, this suggests the existence of a banc critical point. haha.
Sample oms.vix.a (standard2)
2401030806
vix.a'6//vixx.a(b1,g3,k3,o5,n6)
b0acfd0000e0
000ac0f00bde
0c0fab000e0d
e00d0c0b0fa0
f000e0b0dac0
d0f000cae0b0
0b000f0ead0c
0deb00ac000f
ced0ba00f000
a0b00e0dc0f0
0ace00df000b
0f00d0e0bc0a
sample qoms (standard)
0000000011=2,0
0000001100
0000001100
0000010010
0001100000
0101000000
0010010000
0100100000
2000000000
0010000001
sample pms (standard)
q0000000000
00q00000000
0000q000000
000000q0000
00000000q00
0000000000q
0q000000000
000q0000000
00000q00000
0000000q000
000000000q0
Sample oss.msbase (standard) -7.5%
zxdxybzyz- zxxyzyz00
zxdzxezxz- zxzxzxz00
xxbyyxzzx- xxyyxzzx0
zybzzfxzy- zyzzxzy00
cadccbcdc-000000000
cdbdcbdbb- 000000000
xzezxdyyx- xzzxyyx00
zxezybzyy- zxzyzyy00
bddbcbdca-000000000
.Supercomputers and AI Unlock Secret Materials for Next-Gen Carbon Capture
슈퍼컴퓨터와 AI로 차세대 탄소 포집을 위한 비밀 자료 공개
주제:아르곤 국립 연구소인공지능탄소 포집암사슴기계 학습재료과학금속-유기 프레임워크나노재료 작성자: 아르곤 국립연구소(ARGONNE NATIONAL LABORATORY) 2024년 2월 17일 새로운 금속 유기 프레임워크의 AI 유도 조립 높은 이산화탄소 흡착 능력과 합성 가능한 링커를 갖춘 새로운 금속-유기 골격의 AI 유도 조립을 과학적으로 시각화합니다. 생성 AI가 예측한 빌딩 블록은 왼쪽에 표시되고 최종 AI 예측 구조는 오른쪽에 표시됩니다. 출처: Xiaoli Yan/일리노이 시카고 대학교 및 ALCF 시각화 및 데이터 분석 팀
MOF(금속-유기 골격구조) 재료는 촉매부터 에너지 변환기까지 다양한 응용 분야에 사용될 수 있습니다. 생성적 AI 기술, 기계 학습 및 시뮬레이션은 연구자들에게 환경 친화적인 금속-유기 구조 재료를 식별할 수 있는 새로운 기회를 제공합니다. 탄소 포집은 발전소 및 기타 산업 시설에서 발생하는 온실가스 배출을 줄이는 데 중요한 기술입니다. 그러나 저비용으로 효과적인 탄소 포집에 적합한 물질은 아직 발견되지 않았습니다.
-한 가지 후보는 금속-유기 프레임워크( MOF) 입니다 . 이 다공성 물질은 선택적으로 이산화탄소를 흡수할 수 있습니다. MOF 구성의 복잡성 MOF는 분자 내에 무기 노드, 유기 노드, 유기 링커의 세 가지 빌딩 블록을 가지고 있습니다. 이는 서로 다른 상대적 위치와 구성으로 배열될 수 있습니다. 결과적으로 과학자들이 설계하고 테스트할 수 있는 MOF 구성이 무수히 많습니다.
AI와 슈퍼컴퓨팅을 통한 발견 가속화 발견 과정의 속도를 높이기 위해 미국 에너지부(DOE) 아르곤 국립 연구소의 연구원들은 몇 가지 경로를 따르고 있습니다. 하나는 이전에 알려지지 않았던 빌딩 블록 후보를 꿈꾸는 생성적 인공 지능(AI) 입니다. 또 다른 하나는 머신러닝이라고 불리는 AI의 한 형태입니다. 세 번째 경로는 후보 물질의 높은 처리량 스크리닝입니다. 그리고 마지막은 분자동역학이라는 방법을 이용한 이론 기반 시뮬레이션이다.
이 프로젝트에는 Argonne과 함께 일리노이 대학 Urbana-Champaign(UIUC) 대학의 Beckman 첨단 과학 기술 연구소, 시카고 일리노이 대학 및 시카고 대학의 연구원들이 참여하고 있습니다 . 최적의 탄소 선택성과 용량을 갖춘 MOF를 설계하는 것은 중요한 과제입니다. 지금까지 MOF 설계는 힘든 실험 및 계산 작업에 의존해 왔습니다. 이는 비용과 시간이 많이 소요될 수 있습니다. 팀은 생성 AI로 MOF 설계 공간을 탐색함으로써 30분 이내에 120,000개 이상의 새로운 MOF 후보를 빌딩 블록별로 신속하게 조립할 수 있었습니다. 그들은 ALCF(Argonne Leadership Computing Facility)의 Polaris 슈퍼컴퓨터 에서 이러한 계산을 실행했습니다. ALCF는 DOE Office of Science 사용자 시설입니다. 그런 다음 UIUC의 Delta 슈퍼컴퓨터를 사용하여 가장 유망한 후보만을 사용하여 시간 집약적인 분자 역학 시뮬레이션을 수행했습니다. 목표는 안정성, 화학적 특성 및 탄소 포집 능력을 검사하는 것입니다. Delta는 일리노이주와 국립 슈퍼컴퓨팅 애플리케이션 센터의 공동 노력입니다. MOF 디자인의 새로운 시대 팀의 접근 방식을 통해 궁극적으로 과학자들은 최고의 MOF 경쟁자를 합성할 수 있습니다. 연구를 이끄는 데 도움을 준 Argonne 컴퓨터 과학자 Eliu Huerta는 "사람들은 최소 20년 동안 MOF에 대해 생각해 왔습니다."라고 말했습니다. “전통적인 방법에는 일반적으로 분자 역학 시뮬레이션을 통한 실험적 합성 및 계산 모델링이 포함되었습니다. 그러나 이런 방식으로 광대한 MOF 환경을 조사하는 것은 비현실적입니다.” 훨씬 더 발전된 컴퓨팅을 곧 팀에서 사용할 수 있게 될 것입니다. ALCF의 Aurora 엑사스케일 슈퍼컴퓨터의 성능을 통해 과학자들은 이전에 제안된 적이 없는 많은 후보를 포함하여 수십억 명의 MOF 후보를 한 번에 조사할 수 있었습니다. 더욱이 팀은 MOF의 다양한 구성 요소가 서로 맞춰질 수 있는 새로운 방식을 발견하기 위해 분자 설계에 대한 과거 연구에서 화학적 영감을 얻고 있습니다. Huerta는 "우리가 설계하고 있던 MOF에 새로운 기능을 추가하고 싶었습니다."라고 말했습니다. "우리는 AI 레시피를 위한 새로운 재료가 필요했습니다." 팀의 알고리즘은 이전에 MOF 설계에 고려되지 않았던 생물물리학, 생리학 및 물리화학 실험 데이터세트로부터 화학을 학습함으로써 탄소 포집을 위한 MOF를 개선할 수 있습니다. Huerta에게 전통적인 접근 방식을 넘어서는 것은 탄소 포집에 뛰어나고 비용 효율적이며 생산하기 쉬운 혁신적인 MOF 재료에 대한 약속을 담고 있습니다. Huerta는 "우리는 이제 생성 AI, 높은 처리량 스크리닝, 분자 역학 및 Monte Carlo 시뮬레이션을 독립형 워크플로우에 연결하고 있습니다."라고 말했습니다. "이 워크플로에는 과거의 실험 및 계산 연구를 활용한 온라인 학습이 통합되어 AI의 정밀도를 가속화하고 개선하여 새로운 MOF를 생성합니다." AI를 통해 구현된 MOF 설계에 대한 원자 별 접근 방식을 통해 과학자들은 Argonne 수석 과학자이자 데이터 과학 및 학습 부문 이사인 Ian Foster가 이러한 종류의 다공성 구조에 대해 "더 넓은 렌즈"라고 부르는 것을 가질 수 있습니다. Foster는 "예측 중인 새로운 AI 조립 MOF에 대해 자율 실험실의 통찰력을 통합하여 합성 능력과 탄소 포집 능력을 실험적으로 검증하기 위한 작업이 진행되고 있습니다."라고 말했습니다. "모델을 미세 조정하면 예측이 점점 더 좋아질 것입니다." 이 연구를 기반으로 한 논문은 박현(Hyun Park), Xiaoli Yan, Ruijie Zhu, Eliu Huerta, Santanu Chaudhuri, Donny Copper, Ian Foster 및 Emad Tajkhorshid가 작성했습니다. 이는 네이처 커뮤니케이션즈 케미스트리(Nature Communications Chemistry) 온라인판에 게재됐다 .
https://scitechdaily.com/supercomputers-and-ai-unlock-secret-materials-for-next-gen-carbon-capture/
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메모 2402180925 나의 사고실험 qpeoms 스토리텔링
보기1.에서 123의 숫자들이 타공성으로 overlap된 것이면 그곳은 다공성을 가진 '0'으로 표현되어 금속-유기 프레임워크( MOF) 보기2.가 될 수도 있다. 허허.
그리하여 보기 1.과2.가 합집합이 되면, 전체적으로 unit(1)속성상 임의 개체의 존재성 (1)이 지배하는 동질의 2d 표면이 된다. 허허.
-One candidate is metal-organic frameworks (MOFs). This porous material can selectively absorb carbon dioxide. Complexity of MOF construction MOFs have three building blocks within the molecule: inorganic nodes, organic nodes, and organic linkers. These can be arranged in different relative positions and configurations. As a result, there are countless MOF configurations that scientists can design and test.
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Memo 2402180925 My thought experiment qpeoms storytelling
If the numbers 123 in Example 1 overlap with porosity, it may be expressed as '0' with porosity, resulting in a metal-organic framework (MOF) in Example 2. haha.
Thus, when examples 1. and 2. are combined, it becomes a homogeneous 2d surface dominated by the existence (1) of an arbitrary entity in terms of the unit (1) property. haha.
Example 1.
000300=3 qoms
110001
002001
101001
120000
000030
Example 2.porosity 0
111011
001110
110110
010110
001111
111101
Example 3.homogeneous 2d
111111
111111
111111
111111
111111
111111
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